Multiple Imputation Methods for Handling Missing Data under Treatment Policy Strategy: A Scoping Review

No mundo da pesquisa médica, o padrão ouro para provar que um novo medicamento funciona é o ensaio clínico randomizado. Nesses estudos, voluntários são designados para receber ou o novo tratamento ou um padrão, e os pesquisadores acompanham sua saúde ao longo do tempo para ver quem melhora. No entanto, a vida real é complexa. Participantes frequentemente param de tomar sua medicação, mudam para um tratamento diferente ou abandonam o estudo inteiramente devido a efeitos colares ou razões pessoais. Essas interrupções são conhecidas como eventos intercorrentes. Por décadas, estatísticos debateram como lidar com os dados desses participantes uma vez que eles saíram do caminho do tratamento. Deveriam a análise fingir que eles nunca pararam, ou deveriam contar apenas o tempo em que eles realmente tomaram o medicamento? Uma atualização importante nas diretrizes internacionais de ensaios clínicos introduziu uma abordagem específica chamada "estratégia de política de tratamento". Essa abordagem faz uma pergunta simples e prática: o que acontece com um paciente se ele for designado para um tratamento, independentemente de segui-lo ou não? Ela trata a designação em si como o fator chave, analisando todos os desfechos conforme eles ocorrem, mesmo após um paciente interromper o medicamento.

O desafio surge quando um paciente interrompe o tratamento e depois deixa de comparecer às visitas de acompanhamento. Seus dados de saúde tornam-se dados ausentes. Se os pesquisadores simplesmente ignorarem esses números ausentes, os resultados do ensaio podem tornar-se enviesados, potencialmente fazendo um medicamento parecer melhor ou pior do que realmente é. Para corrigir isso, os estatísticos usam uma técnica chamada imputação múltipla. Imagine um quebra-cabeça onde algumas peças foram perdidas; em vez de deixar um espaço vazio, você cria várias versões diferentes e plausíveis das peças perdidas com base nos padrões que você vê nas peças que ainda possui. Você então resolve o quebra-cabeça com cada versão e combina os resultados para obter uma resposta confiável. Embora esse método funcione bem quando os dados estão ausentes de forma aleatória, ele frequentemente falha sob a estratégia de política de tratamento, porque pacientes que interrompem o tratamento frequentemente mudam sua trajetória de saúde de formas que diferem daqueles que permanecem nele. As suposições padrão não se aplicam mais, e as peças faltantes precisam ser preenchidas com uma lógica mais sofisticada.

Uma equipe de pesquisadores do Imperial College London partiu para mapear o cenário dessas soluções avançadas. Eles conduziram uma revisão abrangente da literatura científica, procurando por cada estudo que propôs ou comparou métodos para preencher dados ausentes especificamente para a estratégia de política de tratamento. Eles buscaram artigos publicados desde o início dos registros das bases de dados até o início de 2026. Após um processo rigoroso de triagem que removeu duplicatas e estudos irrelevantes, identificaram 52 artigos fundamentais que focavam neste problema específico. O objetivo deles não era testar um novo medicamento, mas organizar as ferramentas matemáticas que os pesquisadores usam para garantir que os resultados dos ensaios clínicos permaneçam honestos e precisos quando os pacientes abandonam o estudo.

A revisão revelou que o campo evoluiu significamente, particularmente desde que as novas diretrizes foram formalmente introduzidas em 2019. Antes disso, ideias semelhantes existiam, mas eram descritas usando nomes diferentes, como estimandos "de facto" ou de "efetividade". As novas diretrizes ajudaram a padronizar a linguagem, levando a um surto de publicações que abordavam explicitamente a estratégia de política de tratamento. Os pesquisadores descobriram que a maior parte do trabalho nesta área vem dos Estados Unidos e do Reino Unido, sendo a maioria dos artigos estudos metodológicos projetados para testar e refinar modelos estatísticos, em vez de relatórios de ensaios clínicos reais.

O núcleo da revisão focou em quatro famílias principais de métodos usados para lidar com esses pontos de dados ausentes. A abordagem mais comum, encontrada em cerca de três quartos dos estudos, é chamada de imputação baseada em referência. Este método assume que, se um paciente interrompe seu tratamento designado, seus futuros desfechos de saúde começarão a se parecer com os de um grupo de comparação específico, frequentemente os pacientes que receberam um placebo ou um medicamento de cuidado padrão. Existem várias variações desta ideia. Uma versão, conhecida como "salto para a referência" (jump to reference), assume que o paciente perde imediatamente o benefício do novo medicamento e adota instantaneamente a trajetória do grupo de comparação. Outra, chamada "cópia de incrementos na referência" (copy increments in reference), assume que o paciente mantém o benefício que obteve até o momento em que parou, mas então sua saúde muda na mesma taxa que a do grupo de comparação. Uma terceira variação, "última média transportada para frente" (last mean carried forward), assume que o paciente mantém o benefício médio que tinha no momento em que deixou o estudo.

A segunda grande família de métodos é chamada de imputação por abandono recuperado (retrieved dropout imputation). Esta abordagem adota um ponto de vista diferente. Em vez de pegar emprestado dados de um grupo de comparação, ela depende inteiramente dos dados reais coletados de outros pacientes que interromperam o tratamento, mas permaneceram no estudo. Se um paciente abandona o estudo, seus dados futuros ausentes são estimados com base nos padrões observados daqueles que também interromperam o tratamento, mas continuaram a fornecer atualizações. Este método é poderoso porque utiliza evidências do mundo real do próprio ensaio, mas requer que pacientes suficientes que interromperam o tratamento permaneçam de fato no estudo para fornecer um padrão confiável. Os pesquisadores descobriram que este método foi desenvolvido em várias formas, algumas olhando apenas para a última visita antes de um paciente abandonar o estudo, e outras usando um modelo mais complexo que rastreia todo o histórico de tratamento e interrupção do paciente.

A revisão também identificou outras duas estratégias menos comuns. Uma é o método "retorno à linha de base" (return-to-baseline), que assume que, após um paciente interromper o tratamento, sua saúde retorna ao nível em que estava no início do estudo, com alguma variação aleatória adicionada. A outra é o método "lavagem" (washout), que é semelhante à abordagem baseada em referência, mas aplicado apenas à medição final do estudo. Ele assume que qualquer benefício do medicamento experimental desaparece ao longo do tempo para aqueles que param, deixando apenas o efeito do placebo ou do cuidado padrão. Além dessas quatro categorias principais, os pesquisadores encontraram um número crescente de métodos "híbridos". Estes são técnicas mais recentes que tentam combinar as forças das diferentes abordagens, como usar os dados reais de abandonos quando disponíveis, mas mudar para uma suposição baseada em referência se não houver dados suficientes para fazer uma estimativa confiável.

Os pesquisadores também examinaram como esses métodos são aplicados a diferentes tipos de desfechos de saúde. Embora a maioria do trabalho tenha focado em medições contínuas, como pressão arterial ou escores de dor, a revisão mostrou que os estatísticos adaptaram com sucesso essas técnicas para desfechos binários (como se um paciente se recuperou ou não), dados de tempo até o evento (como quanto tempo levou para uma doença retornar) e até contagens complexas de eventos recorrentes. No entanto, a revisão destacou uma lacuna significativa: enquanto os métodos para dados contínuos estão bem desenvolvidos, as ferramentas para outros tipos de desfechos ainda estão amadurecendo. Além disso, os pesquisadores observaram que, embora muitos artigos forneçam o código de computador necessário para executar esses métodos de imputação, menos fornecem o código usado para gerar os dados simulados para testá-los. Isso torna mais difícil para outros cientistas compreenderem totalmente como os métodos foram validados.

Uma questão crítica discutida na revisão é o problema da "incongenialidade" (uncongeniality). Isso ocorre quando o modelo matemático usado para preencher os dados ausentes não coincide perfeitamente com o modelo usado para analisar os resultados finais. Esse descompasso pode levar a estimativas incorretas sobre o quão seguros os pesquisadores devem estar sobre suas descobertas. A revisão descobriu que, embora as regras estatísticas padrão para combinar resultados sejam amplamente utilizadas, alguns especialistas argumentam que elas podem não ser a melhor escolha para esses métodos específicos. Em vez disso, alguns pesquisadores sugerem o uso de métodos de cálculo alternativos, como o bootstrapping, para obter uma medida de incerteza mais precisa. A revisão não declarou um método superior a todos os outros; em vez disso, enfatizou que a escolha do método depende fortemente das suposições específicas que um pesquisador está disposto a fazer sobre o que acontece com um paciente após ele interromper o tratamento.

Em última análise, esta revisão de escopo serve como um mapa vital para o terreno complexo da análise de ensaios clínicos modernos. Ela mostra que, embora não exista uma maneira única e perfeita de lidar com dados ausentes quando os pacientes interrompem o tratamento, existe um conjunto robusto e crescente de métodos disponíveis. Os pesquisadores concluíram que entender as suposições específicas por trás de cada método é essencial para escolher o correto. À medida que os ensaios clínicos continuam a evoluir para refletir as condições do mundo real, a capacidade de preencher com precisão as lacunas deixadas por dados ausentes continuará sendo uma pedra angular da ciência médica confiável. O trabalho desses estatísticos garante que, quando um médico prescreve um tratamento, a evidência que o apoia leve em conta a realidade de que os pacientes podem nem sempre seguir o plano perfeitamente.