Multiple Imputation Methods for Handling Missing Data under Treatment Policy Strategy: A Scoping Review

在医学研究领域，证明一种新药有效的金标准是随机对照试验。在这些研究中，志愿者被分配接受新治疗或标准治疗，研究人员通过追踪他们的健康状况随时间的变化，来观察谁得到了改善。然而，现实生活是复杂的。参与者经常停止服用药物、转向另一种治疗方案，或者因为副作用或个人原因退出研究。这些中断被称为“中间事件”（intercurrent events）。几十年来，统计学家一直在争论如何处理这些脱离治疗路径的参与者的数据。是应该假装他们从未停止过，还是应该只计算他们实际服药的时间？国际临床试验指南的一项重大更新引入了一种特定的方法，称为“治疗政策策略”（treatment policy strategy）。这种方法提出了一个简单且实用的问题：如果一个人被分配接受某种治疗，无论他是否坚持服用，会发生什么？它将“分配”本身视为关键因素，对所有发生的结局进行分析，即使是在患者停止用药之后。

挑战在于，当一名患者停止治疗并随后不再参加随访访问时，其健康数据就会缺失。如果研究人员仅仅忽略这些缺失的数据，研究结果可能会产生偏差，可能使药物看起来比实际效果更好或更差。为了解决这个问题，统计学家使用了一种称为“多重插补”（multiple imputation）的技术。想象一个丢失了一些拼图块的拼图，与其留下空白，不如根据你仍然拥有的拼图块所呈现出的模式，创建几个不同的、合理的缺失拼图版本。然后，你用每个版本来解决这个拼图，并将结果结合起来，以得到一个可靠的答案。虽然这种方法在数据“随机缺失”时表现良好，但在“治疗政策策略”下往往会失效，因为停止治疗的患者其健康轨迹的变化方式往往不同于那些坚持治疗的患者。标准的假设不再适用，缺失的拼图块需要用更复杂的逻辑来填充。

伦敦帝国理工学院的一个研究小组致力于绘制这些先进解决方案的版图。他们对科学文献进行了全面的综述，搜索了每一篇专门针对治疗政策策略提出或比较缺失数据处理方法的论文。他们查阅了从数据库记录开始直到2026年初发表的所有论文。经过严格的筛选过程，剔除了重复和不相关的研究后，他们确定了52篇聚焦于这一特定问题的核心文章。他们的目标不是测试一种新药，而是组织那些用于确保临床试验结果在患者退出时保持诚实与准确的数学工具。

综述显示，该领域已经发生了显著演变，特别是在2019年新指南正式引入之后。在此之前，类似的想法已经存在，但使用的是不同的名称，例如“事实上的”（de facto）或“有效性”（effectiveness）估计量。新指南有助于标准化语言，导致专门针对治疗政策策略的研究论文激增。研究人员发现，该领域的大部分工作来自美国和英国，大多数论文是旨在测试和完善统计模型的算法研究，而非实际临床试验的报告。

综述的核心聚焦于处理这些缺失数据点的四个主要方法家族。最常用的方法（约占研究总数的四分之三）被称为“基于参照的插补”（reference-based imputation）。这种方法假设，如果一名患者停止了分配的治疗，其未来的健康结局将开始趋向于特定的对照组，通常是接受安慰剂或标准护理治疗的患者。这种想法有几种变体。其中一种被称为“跳回参照”（jump to reference），它假设患者立即失去了新药带来的益处，并瞬间采用了对照组的轨迹。另一种被称为“复制参照增量”（copy increments in reference），它假设患者保留了直到停止治疗前所获得的益处，但随后其健康变化率与对照组一致。第三种变体“携带末次平均值”（last mean carried forward），则假设患者维持了离开研究时的平均获益水平。

第二大类方法被称为“检索式脱落插补”（retrieved dropout imputation）。这种方法采取了不同的视角。它并不向对照组借用数据，而是完全依赖于从其他同样停止治疗但仍留在研究中的患者那里收集到的实际数据。如果一名患者脱落，其缺失的未来数据将基于那些虽然停止了治疗但仍持续提供更新信息的患者所呈现出的观察模式来进行估算。这种方法非常强大，因为它利用了试验本身的现实世界证据，但它要求有足够的停止治疗且仍留在研究中的患者，以提供可靠的模式。研究人员发现，这种方法以多种形式发展起来，有些仅关注患者脱落前的最后一次随访，有些则使用更复杂的模型来追踪患者的整个治疗和停止过程。

该综述还确定了另外两种较少使用的方法。一种是“回归基线”（return-to-baseline）法，它假设在停止治疗后，患者的健康水平会回到研究开始时的水平，并伴随一定的随机波动。另一种是“洗脱”（washout）法，它与基于参照的方法类似，但仅适用于研究的最终测量。它假设对于那些停止治疗的人来说，实验药物带来的任何益处都会随着时间的推移而消失，最终只剩下安慰剂或标准护理的效果。除了这四个主要类别外，研究人员还发现了一系列不断增长的“混合型”（hybrid）方法。这些是较新的技术，试图结合不同方法的优势，例如在有可用数据时使用脱落者的真实数据，但在无法进行可靠估计时切换到基于参照的假设。

研究人员还检查了这些方法如何应用于不同类型的健康结局。虽然大多数工作集中在连续性测量上（如血压或疼痛评分），但综述显示，统计学家已成功地将这些技术应用于二分类结局（如患者是否康复）、生存时间数据（如疾病复发所需的时间），甚至包括复杂的重复事件计数。然而，综述强调了一个显著的差距：虽然针对连续性数据的工具已经非常成熟，但针对其他类型结局的工具仍处于起步阶段。此外，研究人员指出，虽然许多论文提供了运行这些插补方法所需的计算机代码，但很少有论文提供用于测试这些方法的模拟数据生成代码。这使得其他科学家很难完全理解这些方法是如何被验证的。

综述讨论的一个关键问题是“不一致性”（uncongeniality）问题。这发生在用于填补缺失数据的数学模型与用于分析最终结果的模型不完全匹配时。这种不匹配会导致研究人员对自己的发现所持有的置信度产生错误估计。综述发现，虽然标准的统计规则被广泛使用，但一些专家认为它们可能不是处理这些特定方法的最优选择。相反，一些研究人员建议使用替代的计算方法，例如自助法（bootstrapping），以获得更准确的不确定性度量。综述并未宣布哪种方法优于其他方法；相反，它强调选择哪种方法高度取决于研究人员愿意对患者停止治疗后的情况做出何种特定假设。

最终，这项范围综述为现代临床试验分析的复杂地形提供了一份至关重要的地图。它表明，虽然在处理患者停止治疗导致的缺失数据方面没有单一完美的解决方法，但存在一个强大且不断增长的方法库。研究人员得出结论，了解每种方法背后的具体假设对于选择正确的方法至关重要。随着临床试验不断演进以反映现实世界的情况，准确填补因患者脱落而留下的数据空白的能力，将继续成为可靠医学科学的基石。统计学家的工作确保了当医生开具处方时，支持该疗法的证据能够考虑到患者并不总是能完美执行计划的现实情况。