Multiple Imputation Methods for Handling Missing Data under Treatment Policy Strategy: A Scoping Review

In de wereld van medisch onderzoek is de gouden standaard voor het bewijzen dat een nieuw medicijn werkt, de gerandomiseerde gecontroleerde studie. In deze studies worden vrijwilligers toegewezen aan het ontvangen van ofwel de nieuwe behandeling of een standaardbehandeling, en onderzoekers volgen hun gezondheid in de loop van de tijd om te zien wie er verbetert. Echter, het echte leven is rommelig. Deelnemers stoppen vaak met het innemen van hun medicatie, stappen over op een andere behandeling, of haken volledig af uit de studie vanwege bijwerkingen of persoonlijke redenen. Deze onderbrekingen staan bekend als intercurrente gebeurtenissen. Decennialang debatteerden statistici over hoe om te gaan met de gegevens van deze deelnemers zodra ze het behandelpad hadden verlaten. Moest de analyse doen alsof ze nooit gestopt waren, of moest er alleen rekening worden gehouden met de tijd dat ze de drug daadwerkelijk innamen? Een belangrijke update van de internationale richtlijnen voor klinische studies introduceerde een specifieke benadering genaamd de "treatment policy strategy" (behandelbeleidsstrategie). Deze benadering stelt een eenvoudige, praktische vraag: wat gebeurt er met een patiënt als deze aan een behandeling wordt toegewezen, ongeacht of hij zich eraan houdt? Het beschouwt de toewijzing zelf als de kernfactor, waarbij alle uitkomsten worden geanalyseerd zoals ze plaatsvinden, zelfs nadat een patiënt met het medicijn is gestopt.

De uitdaging ontstaat wanneer een patiënt stopt met de behandeling en vervolgens ook stopt met het verschijnen op follow-up bezoeken. Hun gezondheidsgegevens worden dan missend. Als onderzoekers deze ontbrekende cijfers simpelweg negeren, kunnen de resultaten van de studie vertekend raken, waardoor een medicijn potentieel beter of juist slechter lijkt dan het werkelijk is. Om dit op te lossen, gebruiken statistici een techniek genaamd multiple imputation (meervoudige imputatie). Stel je een puzzel voor waarbij sommige stukjes verloren zijn gegaan; in plaats van een gat te laten, creëer je verschillende, plausibele versies van de ontbrekende stukjes op basis van de patronen die je ziet in de stukjes die je nog wel hebt. Je lost de puzzel vervolgens op met elke versie en combineert de resultaten om tot een betrouwbaar antwoord te komen. Hoewel deze methode goed werkt wanneer data willekeurig ontbreken, faalt het vaak onder de treatment policy strategy, omdat patiënten die stoppen met de behandeling vaak hun gezondheidstraject veranderen op manieren die verschillen van degenen die doorgaan. De standaardveronderstellingen zijn niet langer van toepassing, en de ontbrekende stukjes moeten worden ingevuld met meer geavanceerde logica.

Een team van onderzoekers aan het Imperial College London zette zich bezig met het in kaart brengen van deze geavanceerde oplossingen. Ze voerden een uitgebreid literatuuronderzoek uit, waarbij ze zochten naar elke studie die methoden voorstelde of vergeleek voor het invullen van ontbrekende gegevens specifiek voor de treatment policy strategy. Ze bekeken artikelen die gepubliceerd waren vanaf het begin van de database-records tot begin 2026. Na een rigoureus selectieproces waarbij duplicaten en irrelevante studies werden verwijderd, identificeerden zij 52 kernartikelen die zich specifiek op dit probleem richtten. Hun doel was niet om een nieuw medicijn te testen, maar om de wiskundige instrumenten te organiseren die onderzoekers gebruiken om ervoor te zorgen dat de resultaten van klinische studies eerlijk en accuraat blijven wanneer patiënten uitvallen.

De review toonde aan dat het vakgebied aanzienlijk is geëvolueerd, met name sinds de nieuwe richtlijnen formeel werden geïntroduceerd in 2019. Vóór die tijd bestonden er vergelijkbare ideeën, maar werden ze beschreven met andere namen, zoals "de facto" of "effectiveness" estimands. De nieuwe richtlijnen hielpen de taal te standaardiseren, wat leidde tot een toename van publicaties die expliciet de treatment policy strategy adresseren. De onderzoekers vonden dat het merendeel van het werk op dit gebied afkomstig is uit de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk, waarbij de meerderheid van de papers methodologische studies zijn, ontworpen om statistische modellen te testen en te verfijnen, in plaats van rapporten van daadwerkelijke klinische trials.

De kern van de review richtte zich op vier hoofdfamilies van methoden die worden gebruikt om deze ontbrekende datapunten te behandelen. De meest voorkomende benadering, te vinden in ongeveer drie kwart van de studies, wordt "reference-based imputation" genoemd. Deze methode gaat ervan uit dat als een patiënt zijn toegewezen behandeling stopt, zijn toekomstige gezondheidsuitkomsten zullen gaan lijken op die van een specifieke vergelijkingsgroep, vaak de patiënten die een placebo of een standaardzorgmedicijn ontvingen. Er zijn verschillende variaties op dit idee. Eén versie, bekend als "jump to reference", gaat ervan uit dat een patiënt onmiddellijk het voordeel van het nieuwe medicijn verliest en direct het traject van de vergelijkingsgroep aanneemt. Een andere, genaamd "copy increments in reference", gaat ervan uit dat de patiënt het voordeel behoudt dat hij heeft opgelopen tot het moment dat hij stopte, maar dat zijn gezondheid vervolgens verandert met hetzelfde tempo als de vergelijkingsgroep. Een derde variatie, "last mean carried forward", gaat ervan uit dat de patiënt het gemiddelde voordeel behoudt dat hij had op het moment dat hij de studie verliet.

De tweede grote familie van methoden wordt "retrieved dropout imputation" genoemd. Deze benadering hanteert een ander standpunt. In plaats van gegevens te lenen van een vergelijkingsgroep, vertrouwt het volledig op de feitelijke gegevens die zijn verzameld van andere patiënten die de behandeling hebben gestopt maar wel in de studie zijn gebleven. Als een patiënt uitvalt, wordt de ontbrekende toekomstige data geschat op basis van de geobserveerde patronen van degenen die ook met de behandeling zijn gestopt maar wel updates blijven geven. Deze methode is krachtig omdat het gebruikmaakt van real-world bewijs uit de trial zelf, maar het vereist dat er genoeg patiënten die met de behandeling zijn gestopt daadwerkelijk in de studie blijven om een betrouwbaar patroon te bieden. De onderzoekers vonden dat deze methode in diverse vormen is ontwikkeld, waarvan sommige alleen kijken naar het laatste bezoek vóórdat een patiënt uitvalt, en andere een complexer model gebruiken dat het volledige verloop van de behandeling en het stoppen van de patiënt volgt.

De review identificeerde ook twee andere, minder voorkomende strategieën. De ene is de "return-to-baseline" methode, die ervan uitgaat dat de gezondheid van een patiënt na het stoppen met de behandeling terugkeert naar het niveau dat het had aan het begin van de studie, met de toevoeging van enige willekeurige variatie. De andere is de "washout" methode, die vergelijkbaar is met de reference-based benadering, maar die alleen wordt toegepast op de laatste meting van de studie. Deze gaat ervan uit dat elk voordeel van het experimentele medicijn in de loop van de tijd verdwijnt voor degenen die stoppen, waardoor alleen het effect van de placebo of standaardzorg overblijft. Naast deze vier hoofdcategorieën vonden de onderzoekers een groeiend aantal "hybride" methoden. Dit zijn nieuwere technieken die proberen de sterke punten van de verschillende benaderingen te combineren, zoals het gebruik van de echte data van dropouts wanneer beschikbaar, maar overschakelen naar een reference-based aanname als er onvoldoende data zijn om een betrouwbare schatting te maken.

De onderzoekers onderzochten ook hoe deze methoden worden toegepast op verschillende soorten gezondheidsuitkomsten. Hoewel het merendeel van het werk zich richtte op continue metingen, zoals bloeddruk of pijnscores, toonde de review aan dat statistici deze technieken succesvol hebben aangepast voor binaire uitkomsten (zoals of een patiënt hersteld is of niet), time-to-event data (zoals hoe lang het duurde voordat een ziekte terugkeerde), en zelfs complexe tellingen van terugkerende gebeurtenissen. De review benadrukte echter een aanzienlijke kloof: terwijl de methoden voor continue data goed ontwikkeld zijn, zijn de instrumenten voor andere typen uitkomsten nog volwassen aan het worden. Bovendien merkten de onderzoekers op dat hoewel veel papers de computercode leveren die nodig is om deze imputation-methoden uit te voeren, er minder papers zijn die de code leveren die gebruikt is om de gesimuleerde data voor de tests te genereren. Dit maakt het moeilijker voor andere wetenschappers om volledig te begrijpen hoe de methoden zijn gevalideerd.

Een kritisch punt dat in de review wordt besproken, is het probleem van "uncongeniality" (oncongenialiteit). Dit doet zich voor wanneer het wiskundige model dat wordt gebruikt om de ontbrekende gegevens in te vullen, niet perfect overeenkomt met het model dat wordt gebruikt om de definitieve resultaten te analyseren. Deze mismatch kan leiden tot onjuiste schattingen van de mate waarin onderzoekers zeker moeten zijn van hun bevindingen. De review vond dat hoewel de standaard statistische regels voor het combineren van resultaten wijdverbreid zijn, sommige experts beargumenteren dat ze mogelijk niet de beste keuze zijn voor deze specifieke methoden. In plaats daarvan suggereren sommige onderzoekers alternatieve berekeningsmethoden, zoals bootstrapping, om een nauwkeuriger beeld van de onzekerheid te krijgen. De review verklaarde geen enkele methode superieur aan de andere; in plaats daarvan benadrukte het dat de keuze van een methode zwaar afhangt van de specifieke aannames die een onderzoeker bereid is te maken over wat er met een patiënt gebeurt nadat deze met de behandeling is gestopt.

Uiteindelijk dient deze scoping review als een vitale kaart van het complexe landschap van moderne klinische trial-analyse. Het laat zien dat, hoewel er geen enkele, perfecte manier is om met ontbrekende data om te gaan wanneer patiënten stoppen met de behandeling, er een robuuste en groeiende gereedschapskist aan methoden beschikbaar is. De onderzoekers concludeerden dat het begrijpen van de specifieheden van de aannames achter elke methode essentieel is voor het kiezen van de juiste. Terwijl klinische trials blijven evolueren om de realiteit van de praktijk te weerspiegelen, zal het vermogen om de gaten die worden achtergelaten door ontbrekende gegevens nauwkeurig in te vullen, een hoeksteen blijven van betrouwbare medische wetenschap. Het werk van deze statistici zorgt ervoor dat wanneer een arts een behandeling voorschrijft, het bewijs dat de behandeling ondersteunt, rekening houdt met de realiteit dat patiënten niet altijd het plan perfect volgen.