Multiple Imputation Methods for Handling Missing Data under Treatment Policy Strategy: A Scoping Review

En el mundo de la investigación médica, el estándar de oro para demostrar que un nuevo fármaco funciona es el ensayo controlado aleatorizado. En estos estudios, los voluntarios son asignados para recibir el nuevo tratamiento o uno estándar, y los investigadores siguen su salud a lo largo del tiempo para ver quién mejora. Sin embargo, la vida real es complicada. Los participantes a menudo dejan de tomar su medicación, cambian a un tratamiento diferente o abandonan el estudio por completo debido a efectos secundarios o razones personales. Estas interrupciones se conocen como eventos intercurrentes. Durante décadas, los estadísticos debatieron cómo manejar los datos de estos participantes una vez que dejaban la trayectoria del tratamiento. ¿Debería el análisis pretender que nunca dejaron de tomarlo, o debería solo contar el tiempo en que realmente tomaron el fármaco? Una actualización importante de las directrices internacionales de ensayos clínicos introdujo un enfoque específico llamado "estrategia de política de tratamiento". Este enfoque plantea una pregunta simple y práctica: ¿qué le sucede a un paciente si se le asigna un tratamiento, independientemente de si lo sigue o no? Trata la asignación misma como el factor clave, analizando todos los resultados tal como ocurren, incluso después de que un paciente haya dejado el fármaco.

El desafío surge cuando un paciente deja el tratamiento y luego deja de asistir a las visitas de seguimiento. Sus datos de salud se vuelven faltantes. Si los investigadores simplemente ignoran estos números faltantes, los resultados del ensayo pueden sesgarse, haciendo potencialmente que un fármaco parezca mejor o peor de lo que realmente es. Para solucionar esto, los estadísticos utilizan una técnica llamada imputación múltiple. Imagine un rompecabezas donde algunas piezas se han perdido; en lugar de dejar un hueco, usted crea varias versiones diferentes y plausibles de las piezas faltantes basadas en los patrones que ve en las piezas que aún tiene. Luego resuelve el rompecabezas con cada versión y combina los resultados para obtener una respuesta confiable. Si bien este método funciona bien cuando los datos faltan al azar, a menudo falla bajo la estrategia de política de tratamiento porque los pacientes que dejan el tratamiento suelen cambiar su trayectoria de salud de maneras que difieren de aquellos que continúan con él. Las suposiciones estándar ya no se aplican, y las piezas faltantes necesitan ser llenadas con una lógica más sofisticada.

Un equipo de investigadores del Imperial College London se propuso mapear el panorama de estas soluciones avanzadas. Realizaron una revisión exhaustiva de la literatura científica, buscando cada estudio que propusiera o comparara métodos para llenar los datos faltantes específicamente para la estrategia de política de tratamiento. Buscaron artículos publicados desde el inicio de los registros de las bases de datos hasta principios de 2026. Tras un riguroso proceso de cribado que eliminó los duplicados y los estudios irrelevantes, identificaron 52 artículos clave que se centraban en este problema específico. Su objetivo no era probar un nuevo fármaco, sino organizar las herramientas matemáticas que los investigadores utilizan para asegurar que los resultados de los ensayos clínicos sigan siendo honestos y precisos cuando los pacientes abandonan el estudio.

La revisión reveló que el campo ha evolucionado significativamente, particularmente desde que las nuevas directrices se introdujeron formalmente en 2019. Antes de eso, existían ideas similares pero se describían utilizando nombres diferentes, como estimandos "de facto" o de "efectividad". Las nuevas directrices ayudaron a estandarizar el lenguaje, lo que condujo a un aumento en las publicaciones que abordaban explícitamente la estrategia de política de tratamiento. Los investigadores encontraron que la mayor parte del trabajo en esta área proviene de los Estados Unidos y el Reino Unido, y que la mayoría de los artículos son estudios metodológicos diseñados para probar y refinar modelos estadísticos, en lugar de informes de ensayos clínicos reales.

El núcleo de la revisión se centró en cuatro familias principales de métodos utilizados para manejar estos puntos de datos faltantes. El enfoque más común, encontrado en aproximadamente tres cuartas partes de los estudios, se llama imputación basada en referencia. Este método asume que si un paciente deja su tratamiento asignado, sus resultados de salud futuros comenzarán a parecerse a los de un grupo de comparación específico, a menudo los pacientes que recibieron un placebo o un fármaco de cuidado estándar. Existen varias variaciones de esta idea. Una versión, conocida como "salto a la referencia" (jump to reference), asume que el paciente pierde inmediatamente el beneficio del nuevo fármaco y adopta instantáneamente la trayectoria del grupo de comparación. Otra, llamada "copia de incrementos en la referencia" (copy increments in reference), asume que el paciente mantiene el beneficio que obtuvo hasta el momento en que dejó el tratamiento, pero luego su salud cambia al mismo ritmo que la del grupo de comparación. Una tercera variación, "última media llevada hacia adelante" (last mean carried forward), asume que el paciente mantiene el promedio de beneficio que tenía en el momento en que dejó el estudio.

La segunda gran familia de métodos se llama imputación por abandono recuperado (retrieved dropout imputation). Este enfoque adopta una visión diferente. En lugar de tomar prestados datos de un grupo de comparación, se basa enteramente en los datos reales recolectados de otros pacientes que dejaron el tratamiento pero permanecieron en el estudio. Si un paciente abandona, sus datos futuros faltantes se estiman basándose en los patrones observados de aquellos que también dejaron el tratamiento pero continuaron proporcionando actualizaciones. Este método es poderoso porque utiliza evidencia del mundo real del propio ensayo, pero requiere que suficientes pacientes que dejaron el tratamiento permanezcan de hecho en el estudio para proporcionar un patrón confiable. Los investigadores encontraron que este método se ha desarrollado en diversas formas, algunas que miran solo la última visita antes de que un paciente abandone, y otras que utilizan un modelo más complejo que rastrea la historia completa de tratamiento y abandono del paciente.

La revisión también identificó otras dos estrategias menos comunes. Una es el método de "regreso a la línea base" (return-to-baseline), que asume que, tras dejar el tratamiento, la salud del paciente regresa al nivel en el que estaba al inicio del estudio, con cierta variación aleatoria añadida. La otra es el método de "lavado" (washout), que es similar al enfoque basado en la referencia, pero se aplica únicamente a la medición final del estudio. Este asume que cualquier beneficio del fármaco experimental desaparece con el tiempo para aquellos que lo dejan, dejando solo el efecto del placebo o del cuidado estándar. Además de estas cuatro categorías principales, los investigadores encontraron un número creciente de métodos "híbridos". Estos son técnicas más nuevas que intentan combinar las fortalezas de los diferentes enfoques, como usar los datos reales de los abandonos cuando están disponibles, pero cambiar a una suposición basada en la referencia si no hay suficientes datos para realizar una estimación confiable.

Los investigadores también examinaron cómo se aplican estos métodos a diferentes tipos de resultados de salud. Aunque la mayor parte del trabajo se centró en mediciones continuas, como la presión arterial o las puntuaciones de dolor, la revisión mostró que los estadísticos han adaptado con éxito estas técnicas para resultados binarios (como si un paciente se recuperó o no), datos de tiempo hasta el evento (como cuánto tiempo pasó hasta que la enfermedad regresó) e incluso conteos complejos de eventos recurrentes. Sin embargo, la revisión destacó una brecha significativa: mientras que los métodos para datos continuos están bien desarrollados, las herramientas para otros tipos de resultados aún están madurando. Además, los investigadores señalaron que, aunque muchos artículos proporcionaron el código informático necesario para ejecutar estos métodos de imputación, menos proporcionaron el código utilizado para generar los datos simulados para probarlos. Esto dificulta que otros científicos puedan comprender completamente cómo se validaron los métodos.

Un problema crítico discutido en la revisión es el problema de la "incongruencia" (uncongeniality). Esto ocurre cuando el modelo matemático utilizado para llenar los datos faltantes no coincide perfectamente con el modelo utilizado para analizar los resultados finales. Este desajuste puede conducir a estimaciones incorrectas sobre qué tan seguros deben estar los investigadores de sus hallazgos. La revisión encontró que, si bien las reglas estadísticas estándar para combinar resultados se utilizan ampliamente, algunos expertos argumentan que pueden no ser la mejor opción para estos métodos específicos. En su lugar, algunos investigadores sugieren utilizar métodos de cálculo alternativos, como el bootstrapping, para obtener una medida de incertidumbre más precisa. La revisión no declaró un método superior a todos los demás; más bien, enfatizó que la elección del método depende fuertemente de las suposiciones específicas que un investigador esté dispuesto a hacer sobre lo que le sucede a un paciente después de que deja el tratamiento.

En última instancia, esta revisión de alcance sirve como un mapa vital para el complejo terreno del análisis de ensayos clínicos modernos. Muestra que, si bien no existe una única forma perfecta de manejar los datos faltantes cuando los pacientes dejan el tratamiento, existe un conjunto de herramientas robusto y creciente de métodos disponibles. Los investigadores concluyeron que comprender las suposiciones específicas detrás de cada método es esencial para elegir el adecuado. A medida que los ensayos clínicos continúan evolucionando para reflejar las condiciones del mundo real, la capacidad de llenar con precisión los vacíos dejados por los datos faltantes seguirá siendo una piedra angular de la ciencia médica confiable. El trabajo de estos estadísticos asegura que, cuando un médico prescribe un tratamiento, la evidencia que lo respalda tome en cuenta la realidad de que los pacientes no siempre siguen el plan a la perfección.