Multiple Imputation Methods for Handling Missing Data under Treatment Policy Strategy: A Scoping Review

Dans le monde de la recherche médicale, l'étalon-or pour prouver l'efficacité d'un nouveau médicament est l'essai contrôlé randomisé. Dans ces études, des volontaires sont affectés soit pour recevoir le nouveau traitement, soit pour en recevoir un standard, et les chercheurs suivent leur état de santé au fil du temps pour voir qui s'améliore. Cependant, la vie réelle est complexe. Les participants cessent souvent de prendre leur médicament, passent à un autre traitement ou abandonnent l'étude pour des raisons d'effets secondaires ou personnelles. Ces interruptions sont connues sous le nom d'événements intercurrents. Pendant des décennies, les statisticiens ont débattu de la manière de traiter les données de ces participants une fois qu'ils ont quitté le parcours de traitement. Faut-il faire comme s'ils n'avaient jamais arrêté, ou ne compter que le temps pendant lequel ils ont réellement pris le médicament ? Une mise à jour majeure des directives internationales sur les essais cliniques a introduit une approche spécifique appelée la « stratégie de politique de traitement » (treatment policy strategy). Cette approche pose une question simple et pratique : qu'arrive-t-il à un patient lorsqu'on lui assigne un traitement, qu'il le suive ou non ? Elle considère l'assignation elle-même comme le facteur clé, analysant tous les résultats tels qu'ils surviennent, même après qu'un patient a arrêté le médicament.

Le défi surgit lorsqu'un patient arrête le traitement et cesse ensuite de se présenter aux visites de suivi. Ses données de santé deviennent manquantes. Si les chercheurs ignorent simplement ces chiffres manquants, les résultats de l'essai peuvent être biaisés, rendant potentiellement un médicament meilleur ou pire qu'il ne l'est réellement. Pour corriger cela, les statisticiens utilisent une technique appelée l'imputation multiple. Imaginez un puzzle où certaines pièces sont perdues ; au lieu de laisser un vide, vous créez plusieurs versions différentes et plausibles des pièces manquantes en vous basant sur les motifs que vous voyez dans les pièces qu'il vous reste. Vous résolvez ensuite le puzzle avec chaque version et combinez les résultats pour obtenir une réponse fiable. Bien que cette méthode fonctionne bien lorsque les données sont manquantes de manière aléatoire, elle échoue souvent dans le cadre de la stratégie de politique de traitement car les patients qui arrêtent le traitement changent souvent de trajectoire de santé de manières qui diffèrent de ceux qui le poursuivent. Les hypothèses standards ne s'appliquent plus, et les pièces manquantes doivent être complétées avec une logique plus sophistiquée.

Une équipe de chercheurs de l'Imperial College London s'est donné pour mission de cartographier le paysage de ces solutions avancées. Ils ont mené une revue exhaustive de la littérature scientifique, recherchant chaque étude ayant proposé ou comparé des méthodes pour combler les données manquantes spécifiquement pour la stratégie de politique de traitement. Ils ont examiné des articles publiés depuis le début des enregistrements des bases de données jusqu'au début de 2026. Après un processus de sélection rigoureux ayant éliminé les doublons et les études non pertinentes, ils ont identifié 52 articles clés se concentrant sur ce problème spécifique. Leur objectif n'était pas de tester un nouveau médicament, mais d'organiser les outils mathématiques que les chercheurs utilisent pour garantir que les résultats des essais cliniques restent honnêtes et précis lorsque les patients abandonnent.

La revue a révélé que le domaine a considérablement évolué, particulièrement depuis que les nouvelles directives ont été formellement introduites en 2019. Avant cela, des idées similaires existaient mais étaient décrites sous des noms différents, tels que les estimands « de facto » ou d'« efficacité ». Les nouvelles directives ont aidé à standardiser le langage, entraînant une multiplication des publications traitant explicitement de la stratégie de politique de traitement. Les chercheurs ont constaté que la majeure partie des travaux dans ce domaine provient des États-Unis et du Royaume-Uni, et que la majorité des articles sont des études méthodologiques conçues pour tester et affiner des modèles statistiques plutôt que des rapports d'essais cliniques réels.

Le cœur de la revue portait sur quatre grandes familles de méthodes utilisées pour gérer ces points de données manquants. L'approche la plus courante, présente dans environ trois quarts des études, est appelée l'imputation basée sur une référence (reference-based imputation). Cette méthode suppose que si un patient arrête son traitement assigné, ses futurs résultats de santé commenceront à ressembler à ceux d'un groupe de comparaison spécifique, souvent les patients qui ont reçu un placebo ou un traitement standard. Il existe plusieurs variations de cette idée. Une version, connue sous le nom de « saut vers la référence » (jump to reference), suppose que le patient perd immédiatement le bénéfice du nouveau médicament et adopte instantanément la trajectoire du groupe de comparaison. Une autre, appelée « copie des incréments de la référence » (copy increments in reference), suppose que le patient conserve le bénéfice acquis jusqu'au moment où il a arrêté, mais que sa santé change ensuite au même rythme que celle du groupe de comparaison. Une troisième variation, « report de la dernière moyenne » (last mean carried forward), suppose que le patient maintient le bénéfice moyen qu'il avait au moment où il a quitté l'étude.

La deuxième grande famille de méthodes est appelée l'imputation par retrait de données (retrieved dropout imputation). Cette approche adopte un point de vue différent. Au lieu d'emprunter des données à un groupe de comparaison, elle repose entièrement sur les données réelles collectées auprès d'autres patients qui ont arrêté le traitement mais sont restés dans l'étude. Si un patient abandonne, ses futures données manquantes sont estimées sur la base des modèles observés chez ceux qui ont également arrêté le traitement mais qui continuent de fournir des mises à jour. Cette méthode est puissante car elle utilise des preuves du monde réel issues de l'essai lui-même, mais elle nécessite qu'un nombre suffisant de patients ayant arrêté le traitement restent effectivement dans l'étude pour fournir un modèle fiable. Les chercheurs ont constaté que cette méthode a été développée sous diverses formes, certaines ne regardant que la dernière visite avant qu'un patient n'abandonne, et d'autres utilisant un modèle plus complexe qui suit l'historique complet du traitement et de l'arrêt du patient.

La revue a également identifié deux autres stratégies, moins courantes. L'une est la méthode du « retour à la ligne de base » (return-to-baseline), qui suppose qu'après l'arrêt du traitement, la santé du patient revient au niveau qu'elle était au tout début de l'étude, avec une certaine variation aléatoire ajoutée. L'autre est la méthode de « lavage » (washout), qui est similaire à l'approche basée sur la référence, mais appliquée uniquement à la mesure finale de l'étude. Elle suppose que tout bénéfice du médicament expérimental disparaît avec le temps pour ceux qui arrêtent, ne laissant que l'effet du placebo ou du traitement standard. En plus de ces quatre catégories principales, les chercheurs ont trouvé un nombre croissant de méthodes « hybrides ». Ce sont des techniques plus récentes qui tentent de combiner les forces des différentes approches, comme utiliser les données réelles des abandons lorsqu'elles sont disponibles, mais passer à une hypothèse basée sur une référence s'il n'y a pas assez de données pour faire une estimation fiable.

Les chercheurs ont également examiné comment ces méthodes sont appliquées à différents types de résultats de santé. Bien que la majorité des travaux se soient concentrés sur les mesures continues, telles que la pression artérienne ou les scores de douleur, la revue a montré que les statisticiens ont réussi à adapter ces techniques pour les résultats binaires (comme si un patient est guéri ou non), les données de type « temps de survie » (comme le temps mis pour qu'une maladie revienne), et même les comptages complexes d'événements récurrents. Cependant, la revue a souligné une lacune importante : alors que les méthodes pour les données continues sont bien développées, les outils pour les autres types de résultats sont encore en maturation. De plus, les chercheurs ont noté que si de nombreux articles fournissaient le code informatique nécessaire pour exécuter ces méthodes d'imputation, peu fournissaient le code utilisé pour générer les données simulées pour les tester. Cela rend plus difficile pour d'autres scientifiques de comprendre pleinement comment les méthodes ont été validées.

Un problème critique abordé dans la revue est celui de l'« incongénialité » (uncongeniality). Cela se produit lorsqu'un modèle mathématique utilisé pour combler les données manquantes ne correspond pas parfaitement au modèle utilisé pour analyser les résultats finaux. Ce décalage peut conduire à des estimations erronées de la certitude des chercheurs concernant leurs découvertes. La revue a constaté que, bien que les règles statistiques standards pour combiner les résultats soient largement utilisées, certains experts soutiennent qu'elles ne sont peut-être pas le meilleur choix pour ces méthodes spécifiques. Au lieu de cela, certains chercheurs suggèrent d'utiliser des méthodes de calcul alternatives, telles que le « bootstrapping », pour obtenir une mesure plus précise de l'incertitude. La revue n'a pas déclaré qu'une méthode était supérieure à toutes les autres ; elle a plutôt souligné que le choix d'une méthode dépend fortement des hypothèses spécifiques qu'un chercheur est prêt à faire concernant ce qui arrive à un patient après qu'il a arrêté son traitement.

En fin de compte, cette revue de portée (scoping review) sert de carte vitale pour le terrain complexe de l'analyse moderne des essais cliniques. Elle montre qu'il n'existe pas une méthode unique et parfaite pour gérer les données manquantes lorsque les patients arrêtent un traitement, mais qu'il existe un ensemble robuste et croissant de méthodes disponibles. Les chercheurs ont conclu que la compréhension des hypothèses spécifiques derrière chaque méthode est essentielle pour choisir la bonne. Alors que les essais cliniques continuent d'évoluer pour refléter les conditions du monde réel, la capacité de combler avec précision les vides laissés par les données manquantes restera une pierre angulaire d'une science médicale digne de confiance. Le travail de ces statisticiens garantit que lorsqu'un médecin prescrit un traitement, les preuves soutenant celui-ci tiennent compte de la réalité selon laquelle les patients ne suivent pas toujours le plan à la perfection.