Multiple Imputation Methods for Handling Missing Data under Treatment Policy Strategy: A Scoping Review

의학 연구의 세계에서 새로운 약이 효과가 있음을 입증하는 황금 표준은 무작위 대조 시험입니다. 이러한 연구에서 자원봉사자들은 새로운 치료를 받거나 표준 치료를 받도록 배정되며, 연구자들은 누가 개선되는지 확인하기 위해 시간이 지남에 따라 그들의 건강 상태를 추적합니다. 하지만 현실 세계는 복잡합니다. 참가자들이 종종 약 복용을 중단하거나, 다른 치료법으로 바꾸거나, 부작 혹은 개인적인 이유로 연구에서 탈퇴하기도 합니다. 이러한 중단 현상을 '중간 사건(intercurrent events)'이라고 합니다. 수십 년 동안 통계학자들은 이러한 참가자들이 치료 경로를 벗어난 후의 데이터를 어떻게 처리할지를 두고 논쟁해 왔습니다. 분석 시 그들이 중단한 것을 없는 것처럼 간주해야 할까요, 아니면 실제로 약을 복용한 시간만을 계산해야 할까요? 국제 임상 시험 가이드라인의 주요 업데이트는 '치료 정책 전략(treatment policy strategy)'이라 불리는 특정 접근 방식을 도입했습니다. 이 접근 방식은 매우 단순하고 실용적인 질문을 던집니다. 즉, 환자가 치료를 계속 준수하든 그렇지 않든, 그들에게 배정된 치료가 어떤 결과를 가져오는가 하는 것입니다. 이는 배정 자체를 핵심 요소로 보고, 환자가 약 복용을 중단한 후에도 발생하는 모든 결과를 분석 대상으로 삼습니다.

문제는 환자가 치료를 중단하고 나서 추적 관찰 방문조차 하지 않을 때 발생합니다. 이 경우 환자의 건강 데이터는 누락됩니다. 만약 연구자들이 단순히 이 누락된 수치들을 무시한다면, 결과가 왜곡되어 약의 효과가 실제보다 좋게 보이거나 나쁘게 보일 수 있습니다. 이를 해결하기 위해 통계학자들은 '다중 대체법(multiple imputation)'이라는 기술을 사용합니다. 퍼즐 조각 몇 개를 잃어버린 상황을 상상해 보십시오. 빈칸을 그대로 두는 대신, 남아 있는 조각들의 패턴을 바탕으로 누락된 조각들에 대한 여러 가지 그럴듯한 버전을 만들어내는 것입니다. 그런 다음 각 버전으로 퍼즐을 풀고 그 결과들을 결합하여 신뢰할 수 있는 답을 얻습니다. 이 방법은 데이터가 무작위로 누락되었을 때는 잘 작동하지만, 치료 정책 전략 하에서는 자주 실패하곤 합니다. 왜냐하면 치료를 중단한 환자들은 치료를 지속하는 환자들과는 다른 방식으로 건강 궤적이 변하는 경우가 많기 때문입니다. 표준적인 가정들은 더 이상 적용되지 않으며, 누락된 조각들을 채우기 위해서는 더 정교한 논리가 필요합니다.

임페리얼 칼리지 런던(Imperial College London)의 한 연구팀은 이러한 고급 솔루션들의 지형을 그려내기 위해 나섰습니다. 그들은 과학 문헌에 대한 포괄적인 검토를 수행하여, 특히 치료 정책 전략을 위해 누락된 데이터를 채우는 방법을 제안하거나 비교한 모든 연구를 찾아냈습니다. 그들은 데이터베이스 기록의 시작부터 2026년 초까지 발표된 논문들을 조사했습니다. 중복되거나 관련 없는 연구를 제거하는 엄격한 스크리닝 과정을 거친 끝에, 이 특정 문제에 초점을 맞춘 52개의 핵심 논문을 식별했습니다. 그들의 목표는 새로운 약을 테스트하는 것이 아니라, 환자가 중도 탈락했을 때 임상 시험 결과가 정직하고 정확하게 유지되도록 연구자들이 사용하는 수학적 도구들을 정리하는 것이었습니다.

이 검토는 특히 2019년에 새로운 가이드라인이 공식적으로 도입된 이후 분야가 어떻게 크게 진화했는지를 보여주었습니다. 그 이전에도 유사한 개념들이 존재했지만 '데 파토(de facto)' 또는 '효과성(effectiveness)' 에스티먼드(estimand)와 같은 다른 이름으로 설명되었습니다. 새로운 가이드라인은 용어를 표준화하는 데 도움을 주었으며, 이는 치료 정책 전략을 명시적으로 다루는 출판물의 급증으로 이어졌습니다. 연구진은 이 분야의 작업 대부분이 미국과 영국에서 이루어졌으며, 대부분의 논문이 실제 임상 시험 보고서라기보다는 통계 모델을 테스트하고 개선하기 위해 설계된 방법론적 연구라는 점을 발견했습니다.

검토의 핵심은 누락된 데이터 지점들을 처리하는 데 사용되는 네 가지 주요 방법론 군에 집중되었습니다. 가장 흔한 접근 방식(연구의 약 4분의 3에서 발견됨)은 '참조 기반 대체(reference-based imputation)'라고 불립니다. 이 방법은 환자가 배정된 치료를 중단하면, 그들의 향후 건강 결과가 특정 비교 집단(흔히 플라세보 또는 표준 치료를 받은 환자들)의 모습과 닮아갈 것이라고 가정합니다. 여기에는 몇 가지 변형이 있습니다. '참조로 점프(jump to reference)'로 알려진 한 버전은 환자가 새로운 약의 혜택을 즉시 상실하고 즉각적으로 비교 집단의 궤적을 따르게 된다고 가정합니다. 또 다른 방식인 '참조 내 증분 복제(copy increments in reference)'는 환자가 치료를 중단한 순간까지 얻은 혜택은 유지하되, 그 이후의 건강 변화율은 비교 집단과 동일하게 변한다고 가정합니다. 세 번째 변형인 '마지막 평균 전달(last mean carried forward)'은 환자가 연구를 떠난 시점의 평균적인 혜택을 유지한다고 가정합니다.

두 번째 주요 방법론은 '회수된 탈락자 대체(retrieved dropout imputation)'입니다. 이 접근 방식은 다른 관점을 취합니다. 비교 집단의 데이터를 빌려오는 대신, 치료를 중단했지만 연구에는 계속 참여하고 있는 다른 환자들로부터 수집된 실제 데이터에 전적으로 의존합니다. 환자가 중단할 경우, 그들의 누락된 미래 데이터는 치료를 중단했지만 계속해서 업데이트를 제공하고 있는 다른 이들의 관찰된 패턴을 바탕으로 추정됩니다. 이 방법은 실제 임상 시험 자체의 실증적 근거를 사용하기 때문에 강력하지만, 치료를 중단한 환자들 중 충분한 인원이 연구에 남아 패턴을 제공해 주어야 한다는 조건이 필요합니다. 연구진은 이 방법이 다양한 형태로 개발되었음을 발견했는데, 어떤 것은 탈락 전 마지막 방문만을 고려하는 반면, 어떤 것은 환자의 전체 치료 이력과 중단 과정을 추적하는 더 복합적인 모델을 사용하기도 합니다.

또한 연구진은 두 가지 덜 일반적인 전략을 식별했습니다. 하나는 '기초선 복귀(return-to-baseline)' 방법으로, 이는 환자가 치료를 중단한 후 건강 상태가 연구 시작 시점의 수준으로 돌아가며 여기에 약간의 무작위 변동이 추가된다고 가정합니다. 다른 하나는 '워시아웃(washout)' 방법으로, 참조 기반 접근 방식과 유사하지만 연구의 최종 측정값에만 적용됩니다. 이는 실험 약물의 효능이 시간이 지남에 따라 사라지고, 치료를 중단한 이들에게는 플라세보나 표준 치료의 효과만 남는다고 가정합니다. 이 네 가지 주요 범주 외에도 연구진은 증가하는 '하이브리드(hybrid)' 방법들을 발견했습니다. 이들은 서로 다른 접근 방식의 장점을 결합하려는 새로운 기술들로, 예를 들어 사용 가능한 경우 탈락자의 실제 데이터를 사용하다가, 신뢰할 수 있는 추정을 위한 데이터가 부족해지면 참조 기반 가정을 사용하는 식입니다.

연구진은 또한 이러한 방법들이 다양한 유형의 건강 결과에 어떻게 적용되는지 조사했습니다. 대부분의 작업이 혈압이나 통증 점수와 같은 연속적 측정치에 집중되었지만, 검토 결과 통계학자들이 이러한 기술들을 이분형 결과(환자가 회복했는지 여부 등), 사건 발생 시간 데이터(질병이 재발할 때까지의 시간 등), 심지어 반복되는 사건의 복잡한 횟수 등에 성공적으로 적응시켜 왔음을 보여주었습니다. 그러나 연구진은 중요한 격차를 지적했습니다. 연속 데이터에 대한 방법론은 잘 발달되어 있는 반면, 다른 결과 유형에 대한 도구들은 아직 성숙해가는 단계라는 점입니다. 더욱이, 많은 논문이 이러한 대체법을 실행하는 데 필요한 컴퓨터 코드를 제공하고 있지만, 이를 테스트하기 위해 생성된 시뮬레이션 데이터를 생성하는 데 사용된 코드를 제공하는 경우는 드물었습니다. 이는 다른 과학자들이 해당 방법론의 타당성을 완전히 이해하는 것을 어렵게 만듭니다.

검토에서 논의된 중요한 이슈는 '부적합성(uncongeniality)' 문제입니다. 이는 누락된 데이터를 채우는 데 사용되는 수학적 모델이 최종 결과를 분석하는 데 사용되는 모델과 완벽하게 일치하지 않을 때 발생합니다. 이러한 불일치는 연구자들이 자신의 결과에 대해 확신하는 정도를 잘못 추정하게 만들 수 있습니다. 검토 결과, 결과를 결합하는 데 있어 표준 통계 규칙이 널리 사용되고 있지만, 일부 전문가들은 이러한 특정 방법론들에 최선의 선택이 아닐 수 있다고 주장합니다. 대신, 일부 연구자들은 불확실성의 척도를 더 정확하게 얻기 위해 '부트스트래핑(bootstrapping)'과 같은 대안적인 계산 방법을 사용할 것을 제안합니다. 이 검토는 특정 방법이 다른 것보다 우월하다고 선언하지 않았습니다. 오히려, 방법의 선택은 연구자가 환자가 치료를 중단한 후에 어떤 일이 일어날지에 대해 기꺼이 받아들일 수 있는 구체적인 가정에 크게 의존한다는 점을 강조했습니다.

궁극적으로, 이 범위 검토(scoping review)는 현대 임상 시험 분석의 복잡한 지형을 보여주는 필수적인 지도 역할을 합니다. 이는 환자가 치료를 중단할 때 발생하는 누락된 데이터를 처리하기 위한 단 하나의 완벽한 방법은 없지만, 사용할 수 있는 견고하고 성장하는 도구 상자가 존재함을 보여줍니다. 연구진은 각 방법 뒤에 숨겨진 구체적인 가정을 이해하는 것이 적절한 방법을 선택하는 데 필수적이라고 결론지었습니다. 임상 시험이 현실 세계의 조건을 반영하도록 계속 진화함에 따라, 환자가 계획을 완벽하게 따르지 못할 때 발생하는 데이터의 공백을 정확하게 메우는 능력은 신뢰할 수 있는 의학 과학의 초석으로 남을 것입니다. 통계학자들의 이러한 노력은 의사가 치료법을 처방할 때, 그 근거가 환자가 항상 계획대로 완벽하게 이행하지 않을 수 있다는 현실까지 고려하고 있음을 보장합니다.