Comparative Analysis of Somatic Variants in Paired Pre- and Post-Neoadjuvant Chemotherapy Samples of Locally Advanced Hormone Receptor-Positive Breast Cancer
تحدد هذه الدراسة الطفرة PIK3CA p.H1047R كعلامة بيولوجية تنبؤية محتملة لمقاومة العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة في حالات سرطان الثدي المتقدم موضعياً والموجب لمستقبلات الهرمونات، مع ملاحظة غياب طفرات ESR1 في هذا السياق مقارنة بالحالات النقيلية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من الحالات المختلفة التي تصادف نموها في نفس العضو. فبعض الأنواع تنمو ببطء وتستجيب جيداً للأدوية الحاجبة للهرمونات، بينما يكون بعضها الآخر عدوانياً ويتطلب علاجاً كيميائياً قوياً لإيقافه. وعندما يواجه الأطباء ورماً كبيراً لم ينتشر إلى أجزاء بعيدة من الجسم، ولكنه كبير جداً بحيث لا يمكن استئصاله بأمان على الفور، فإنهم غالباً ما يستخدمون استراتيجية تسمى العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة (neoadjuvant chemotherapy). وهذا يعني إعطاء أدوية قوية قبل الجراحة لتقليص حجم الورم، أملاً في جعل العملية الجراحية أسهل وأكثر نجاحاً. ومع ذلك، فإن هذه الأدوية لا تعمل بنفس الطريقة مع كل مريضة؛ فبعض النساء يشهدن اختفاء أورامهن تماماً، بينما تظل أخريات يعانين من كميات كبيرة من السرطان التي فشلت الأدوية في قتلها. إن فهم سبب مقاومة بعض الأورام لهذه الأدوية هو هدف رئيسي للباحثين، لأن العثور على السبب قد يساعد الأطباء في اختيار العلاج المناسب للشخص المناسب منذ البداية.
لقد شرع فريق من الباحثين في معهد الدراسات الطبية العليا والبحوث (Post Graduate Institute of Medical Education and Research) في الهند في محاولة للعثور على القرائن الجينية التي تفسر لماذا يتجاهل سرطان الثدي الإيجابي للهرمونات أحياناً العلاج الكيميائي. وقد ركزوا على مجموعة محددة من المريضات اللواتي يعانين من مرض متقدم موضعياً، مما يعني أن السرطان كان كبيراً أو قد انتشر إلى العقد الليمفاوية المجاورة، لكنه كان لا يزال محصوراً داخل منطقة الصدر. قام العلماء بأخذ عينات من الأنسجة من هؤلاء المريضات قبل بدء العلاج ومرة أخرى بعد الانتهاء من العلاج الكيميائي. ومن خلال مقارنة التركيبة الجينية لخلايا السرطان في العينة الأولى بالخلايا في العينة الثانية، أملوا في رؤية التغيرات الجينية التي سمحت للسرطان بالبقاء على قيد الحياة رغم الهجوم الدوائي. وكان اهتمامهم منصباً بشكل خاص على مجموعة من الجينات المعروفة بالتحكم في نمو الخلايا وبقائها، بحثاً عن أخطاء أو طفرات محددة قد تعمل كدرع ضد الدواء.
تضمنت الدراسة 120 امرأة تلقين علاجاً كيميائياً قياسياً قبل الجراحة. وبعد العلاج، فحص الباحثون الأنسجة المستأصلة لمعرفة مقدار السرطان المتبقي. حققتت حوالي ربع المريضات استجابة كاملة، مما يعني عدم العثور على خلايا سرطانية في العينة الجراحية. أما الثلاثة أرباع المتبقية، فكان لا يزال لديهن سرطان، وقد صنفها الباحثون على أنها استجابة ضعيفة. ولفهم البيولوجيا وراء هذه النتائج المختلفة، أجرى الفريق مسحاً جينياً عميقاً لمجموعة أصغر تضم 20 مريضة، بحثاً في الحمض النووي لأورامهن قبل العلاج وبعده. ثم تحققوا من وجود أنماط جينية محددة في المجموعة الأكبر المكونة من 120 مريضة لمعرفة ما إذا كانت تلك الأنماط شائعة لدى المريضات اللواتي لم يستجبن جيداً للعلاج.
وكشفت التحقيقات أن خطأً جينياً محدداً في جين يسمى PIK3CA كان مؤشراً قوياً على المقاومة. هذا الجين يساعد عادة في التحكم في كيفية نمو الخلايا، ولكن عندما يصاب بطفرة محددة، يمكنه جعل الخلية عنيدة ويصعب قتلها بالعلاج الكيميائي. وجد الباحثون أن هذه الطفرة تحديداً كانت أكثر شيوعاً بشكل ملحوظ في أورام النساء اللواتي لم يستجبن جيداً للعلاج. وفي الواقع، كانت ما يقرب من ثلث المريضات اللواتي حققن نتائج سيئة يحملن هذه الطفرة في خزعة الأنسجة الأولية، مقارنة بنسبة ضئيلة فقط من اللواتي حققن استجابة كاملة. وهذا يشير إلى أن وجود هذه الطفرة قبل بدء العلاج قد يتنبأ بأن العلاج الكيميائي القياسي لن يعمل بفعالية. كما أشارت الدراسة إلى أن تغيرات جينية أخرى، مثل تلك الموجودة في جين TP53، كانت متكررة، لكن طفرة PIK3CA برزت كأكثر علامة موثوقة للتنبؤ بمن سيعاني مع الأدوية.
ومن المثير للاهتمام أن الباحثين وجدوا أن المشهد الجيني للسرطان يمكن أن يتغير بعد العلاج. ففي بعض الحالات، بدا أن العلاج الكيميائي يعمل كمرشح (فلتر)، حيث يقتل الخلايا الحساسة ويترك خلفه تلك التي تحمل الطفرات المقاومة. وهذا يعني أن خلايا السرطان المتبقية بعد العلاج كانت غالباً أكثر تغيراً جينياً من تلك التي بدأت العملية. كما نظر الفريق في مجموعة منفصلة مكونة من 50 مريضة انتشر فيه السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم. وفي هذه الحالات المتقدمة، وجدوا أنماطاً جينية مختلفة، بما في ذلك طفرات في جين يسمى ESR1، وهو معروف بمساعدة خلايا السرطان على تجاهل الأدوية الحاجبة للهرمونات. ومع ذلك، لم توجد طفرات ESR1 هذه لدى المريضات اللواتي يعانين من مرض متقدم موضعياً ولم يتلقين علاجاً هرمونياً بعد، مما يشير إلى أن هذه التغيرات المحددة تتطور لاحقاً مع تكيف السرطان مع العلاج طويل الأمد.
تشير النتائج إلى مستقبل قد يتمكن فيه الأطباء من اختبار ورم المريضة بحثاً عن هذه العلامات الجينية المحددة قبل اتخاذ قرار بشأن خطة العلاج. فإذا كانت المرأة تحمل طفرة PIK3CA، فقد يعرف أطباؤها أن العلاج الكيميائي القياسي أقل احتمالاً لتطهير السرطان تماماً، ويمكنهم حينها النظر في استراتيجيات بديلة أو علاجات مستهدفة إضافية. وأكد الباحثون أنه بينما تعد نتائجهم واعدة، إلا أنها تحتاج إلى تأكيد في دراسات أكبر تشمل عدداً أكبر من المرضى على مدى فترة زمنية أطول. كما سلطت الدراسة الضوء على أن الملف الجيني لسرطان الثدي ديناميكي، حيث يتغير ويتطور مع تقدم المرض ومع تعرضه لعلاجات مختلفة. ومن خلال رسم خرائط لهذه التغيرات، يبني العلماء ببطء صورة أوضح لكيفية بقاء هذه الأورام وكيفية التغلب عليها.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.