Comparative Analysis of Somatic Variants in Paired Pre- and Post-Neoadjuvant Chemotherapy Samples of Locally Advanced Hormone Receptor-Positive Breast Cancer
本研究は、ホルモン受容体陽性の局所進行乳がんにおいて、PIK3CA p.H1047R変異が術前化学療法への耐性を予測するバイオマーカーとなる可能性を特定すると同時に、転移性症例と比較して本設定におけるESR1変異の欠如を指摘している。
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乳がんは単一の疾患ではなく、同じ臓器内で発生するさまざまな異なる状態の集まりです。中にはゆっくりと成長し、ホルモン遮断薬によく反応するものもあれば、強力な化学療法を必要とするほど攻撃的なものもあります。医師が、遠隔部位には転移していないものの、すぐに切除するには大きすぎる大きな腫瘍に直面した場合、しばしば「術前補助化学療法」と呼ばれる戦略を用います。これは、手術をより容易かつ成功裏に進めるために、手術前に強力な薬剤を使用して腫瘍を縮小させることを意味します。しかし、これらの薬剤はすべての患者に対して同じように作用するわけではありません。腫瘍が完全に消失する人もいれば、薬剤が死滅させられなかったがんに直面する人もいます。なぜ一部の腫瘍がこれらの薬剤に抵抗を示すのかを理解することは、研究者たちの主要な目標です。なぜなら、その理由を見つけ出すことが、最初から適切な患者に対して適切な治療法を選択する助けになるからです。
インドのポストグラデュエート・インスティテュート・オブ・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ（PGIMER）の研究チームは、なぜホルモン陽性の乳がんが時として化学療法を無視するのかを説明する遺伝的な手がかりを見つけ出そうと試みました。彼らは、局所進行（がんが大きく、あるいは近くのリンパ節に広がっているが、まだ胸の範囲内に留まっている状態）の患者の特定のグループに焦点を当てました。科学者たちは、治療を開始する前の患者の組織サンプルと、化学療法が終了した後のサンプルを採取しました。最初のサンプルに含まれるがん細胞の遺伝的構成を、2番目のサンプルと比較することで、どの遺伝的な変化が薬剤による攻撃から生存を可能にしたのかを見出そうとしました。彼らは特に、細胞の成長と生存を制御することで知られる一連の遺伝子に注目し、薬に対する盾として機能する可能性のある特定の誤りや変異を探しました。
この研究には、術前に標準的な化学療法を受けた120人の女性が参加しました。治療後、研究者たちは切除された組織を検査し、がんがどの程度残っているかを確認しました。約4分の1の女性は「完全奏効」を達成しました。これは、外科的サンプルの中にがん細胞が全く見つからなかったことを意味します。残りの4分の3にはがんが残っており、研究者たちはこれを「不良反応」と分類しました。これらの異なる結果の背後にある生物学を理解するために、チームはより少人数の20人の患者を対象に、治療前後の腫瘍のDNAを詳細にスキャンしました。そして、それらのパターンが不良反応を示した患者において一般的であるかどうかを、120人のより大きなグループで確認しました。
調査の結果、PIK3CAと呼ばれる遺伝子の特定の遺伝的エラーが、抵抗力の強い指標であることが明らかになりました。この遺伝子は通常、細胞の成長を制御する役割を果たしますが、特定の変異を持つと、細胞を頑固にし、化学療法で死滅させにくくすることがあります。研究者たちは、この特定の変異が、反応が悪かった女性の腫瘍において有意に多いことを発見しました。実際、不良な結果となった患者のほぼ3分の1が、初期の生検においてこの変異を持っていましたが、完全奏効を得た患者における割合はごくわずかでした。このことは、治療開始前にこの変異が存在することが、標準的な化学療法が効果的に機能しないことを予測する可能性があることを示唆しています。また、研究ではTP53遺伝子などの他の遺伝的変化も頻繁に見られたものの、PIK3CA変異が、薬に対して苦戦する人々を予測するための最も信頼できるマーカーとして際立っていました。
興味深いことに、研究者たちは、がんの遺伝的景観が治療後に変化し得ることを発見しました。場合によっては、化学療法がフィルターのように作用し、感受性のある細胞を死滅させ、抵抗性のある変異を持つ細胞だけを残すことがあります。これは、治療後に残ったがん細胞が、プロセスを開始した時の細胞よりも遺伝的に変異していることが多いことを意味します。チームはまた、がんが他の部位に転移している50人の別の患者グループについても調査しました。これらの進行した症例では、ESR1と呼ばれる遺伝子の変異を含む異なる遺伝的パターンが見つかりました。この遺伝子は、がん細胞がホルモン遮断薬を無視するのを助けることで知られています。しかし、これらのESR1変異は、ホルモン療法を受ける前の局所進行患者には見られませんでした。これは、これらの特定の変化が、がんが長期的な治療に適応する過程で、後になって発生することを示唆しています。
これらの知見は、医師が治療計画を決定する前に、患者の腫瘍に対してこれらの特定の遺伝的マーカーをテストできる未来を示しています。もし女性がPIK3CA変異を持っている場合、医師は標準的な化学療法ではがんを完全に消失させることが難しい可能性を知ることができるため、代替戦略や追加の標的療法を検討することができます。研究者たちは、自分たちの結果は有望ではあるものの、より多くの患者を対象とした長期間の、より大規模な研究によって確認される必要があると強調しました。また、本研究は、乳がんの遺伝的プロファイルは動的であり、病気が進行し、さまざまな治療にさらされるにつれて変化していくものであることも浮き彫りにしました。これらの変化をマッピングすることで、科学者たちは、これらの腫瘍がいかにして生き残り、いかにしてそれらを出し抜くことができるのかについて、より明確な全体像を少しずつ構築しているのです。
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