Comparative Analysis of Somatic Variants in Paired Pre- and Post-Neoadjuvant Chemotherapy Samples of Locally Advanced Hormone Receptor-Positive Breast Cancer
本研究将 PIK3CA p.H1047R 突变确定为激素受体阳性局部晚期乳腺癌新辅助化疗耐药的潜在预测性生物标志物，同时指出与转移性病例相比，该环境下不存在 ESR1 突变。
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乳腺癌并非单一的疾病，而是发生在同一器官中的一系列不同病症的集合。有些类型生长缓慢，对激素阻断药物反应良好；而另一些则具有侵略性，需要强效化疗来抑制。当医生面对一个尚未扩散到远处但体积过大、无法立即安全切除的巨大肿瘤时，他们通常会采用一种称为新辅助化疗的策略。这意味着在手术前使用强力药物来缩小肿瘤，希望使手术更容易且更成功。然而，这些药物对每位患者的效果并不相同。有些人看到肿瘤完全消失，而另一些人则发现药物未能杀死显著数量的癌症。理解为什么某些肿瘤会对这些药物产生耐药性是研究人员的一个主要目标，因为找到原因可以帮助医生从一开始就为正确的人选择正确的治疗方案。
来自印度医学教育与研究研究生院的一支研究团队致力于寻找解释为何激素阳性乳腺癌有时会忽视化疗的遗传学线索。他们专注于一组特定的局部晚期患者，即癌症较大或已扩散至邻近淋巴结，但仍局限在胸部区域的情况。科学家们采集了这些患者在开始治疗前和化疗结束后后的组织样本。通过对比第一份样本与第二份样本中癌细胞的遗传组成，他们希望观察哪些遗传变化使得癌症能够在药物攻击下存活下来。他们特别关注了一组已知控制细胞生长和生存的基因，寻找可能作为药物抗性的特定错误或突变。
该研究涉及了120名接受标准术前化疗的女性。治疗结束后，研究人员检查了切除的组织，以查看残留了多少癌症。大约四分之一的女性实现了完全缓解，这意味着在手术样本中找不到癌细胞。其余四分之三仍有残留癌症，研究人员将其归类为反应不佳。为了理解这些不同结果背后的生物学原理，团队对其中20名患者进行了深度遗传扫描，研究了其肿瘤在治疗前后的DNA。随后，他们在规模较大的120人组中检查了特定的遗传模式，以观察这些模式是否在反应不佳的患者中普遍存在。
调查显示，名为PIK3CA基因中的特定遗传错误是耐药性的一个强有力指标。该基因通常有助于控制细胞生长，但当它发生特定突变时，会使细胞变得顽固且难以被化疗杀死。研究人员发现，这种特定的突变在反应不佳的女性肿瘤中显著更为常见。事实上，在反应不佳的患者中，近三分之一在初始活检时携带这种突变，而在完全缓解的患者中，携带该突变的比例仅为很小一部分。这表明，在治疗开始前存在这种突变，可能会预示标准化疗将无法有效发挥作用。研究还指出，其他遗传变化（如TP53基因中的变化）也很频繁，但PIK3CA突变脱颖而出，成为预测谁会对药物产生抗性的最可靠标志。
有趣的是，研究人员发现癌症的遗传图谱在治疗后可能会发生变化。在某些情况下，化疗似乎起到了过滤器的作用，杀死了敏感细胞，留下了带有耐药突变的细胞。这意味着治疗后剩余的癌细胞往往比开始过程时的细胞具有更多的遗传改变。团队还观察了一个由50名癌症已扩散至身体其他部位的患者组成的独立组别。在这些晚期病例中，他们发现了不同的遗传模式，包括名为ESR1的基因突变，该基因已知能帮助癌细胞忽略激素阻断药物。然而，在这些尚未接受激素治疗的局部晚期患者中并未发现这些ESR1突变，这表明这些特定变化是随着癌症适应长期治疗而后期发展的。
这些发现指向了一个未来：医生或许能够通过检测患者肿瘤中的这些特定遗传标志物，来决定治疗方案。如果一位女性携带PIK3CA突变，她的医生可能会知道标准化疗不太可能完全清除癌症，并可以考虑替代策略或额外的靶向疗法。研究人员强调，尽管他们的结果令人鼓舞，但仍需在涉及更多患者、更长时间的更大规模研究中进行证实。该研究还强调，乳腺癌的遗传特征是动态的，随着疾病的进展以及暴露于不同治疗之下，其性质会不断转变和演变。通过绘制这些变化，科学家们正在逐步构建一幅更清晰的图像，描绘这些肿瘤是如何生存以及如何战胜它们的。
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