Comparative Analysis of Somatic Variants in Paired Pre- and Post-Neoadjuvant Chemotherapy Samples of Locally Advanced Hormone Receptor-Positive Breast Cancer
Diese Studie identifiziert die PIK3CA p.H1047R-Mutation als potenziellen prädiktiven Biomarker für die Resistenz gegenüber einer neoadjuvanten Chemotherapie bei hormonrezeptor-positivem lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, während sie gleichzeitig das Fehlen von ESR1-Mutationen in diesem Setting im Vergleich zu metastasierten Fällen feststellt.
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Brustkrebs ist nicht eine einzige Krankheit, sondern eine Sammlung verschiedener Zustände, die zufällig im selben Organ auftreten. Einige Typen wachsen langsam und sprechen gut auf hormonblockierende Medikamente an, während andere aggressiv sind und starke Chemotherapien benötigen, um sie zu stoppen. Wenn Ärzte mit einem großen Tumor konfrontiert werden, der nicht in ferne Körperteile gestreut hat, aber zu groß ist, um ihn sofort sicher entfernen zu können, wenden sie oft eine Strategie namens neoadjuvante Chemotherapie an. Das bedeutet, vor der Operation starke Medikamente zu verabreichen, um den Tumor zu verkleinern, in der Hoffnung, die Operation einfacher und erfolgreicher zu machen. Diese Medikamente wirken jedoch nicht bei jedem Patienten gleich. Bei einigen Menschen verschwinden ihre Tumore vollständig, während bei anderen erhebliche Mengen an Krebs zurückbleiben, denen die Medikamente nicht abtrocknen konnten. Zu verstehen, warum einige Tumore gegen diese Medikamente resistent sind, ist ein großes Ziel der Forscher, denn das Finden des Grundes könnte Ärzten helfen, von vornherein die richtige Behandlung für die richtige Person auszuwählen.
Ein Forschungsteam am Post Graduate Institute of Medical Education and Research in Indien setzte sich zum Ziel, die genetischen Hinweise zu finden, die erklären, warum hormonpositive Brustkrebsarten manchmal die Chemotherapie ignorieren. Sie konzentrierten sich auf eine spezifische Gruppe von Patientinnen mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, was bedeutet, dass der Krebs groß war oder in nahegelegene Lymphknoten gestreut hatte, aber noch innerhalb des Brustbereichs begrenzt war. Die Wissenschaftler nahmen Gewebeproben von diesen Patientinnen vor Beginn der Behandlung und erneut, nachdem die Chemotherapie abgeschlossen war. Durch den Vergleich der genetischen Zusammensetzung der Krebszellen in der ersten Probe mit den Zellen in der zweiten hofften sie zu sehen, welche genetischen Veränderungen es dem Krebs ermöglichten, dem Angriff der Medikamente zu überleben. Sie waren besonders an einem Satz von Genen interessiert, die bekannt dafür sind, das Zellwachstum und das Überleben zu steuern, und suchten nach spezifischen Fehlern oder Mutationen, die wie ein Schutzschild gegen die Medizin wirken könnten.
Die Studie umfasste 120 Frauen, die eine Standardchemotherapie vor der Operation erhielten. Nach der Behandlung untersuchten die Forscher das entfernte Gewebe, um zu sehen, wie viel Krebs zurückgeblieben war. Etwa ein Viertel der Frauen erreichte ein vollständiges Ansprechen, was bedeutete, dass keine Krebszellen mehr in der chirurgischen Probe gefunden werden konnten. Die verbleibenden drei Viertel hatten immer noch Krebs zurück, was die Forscher als schlechtes Ansprechen kategorisierten. Um die Biologie hinter diesen unterschiedlichen Ergebnissen zu verstehen, führte das Team einen tiefen genetischen Scan bei einer kleineren Gruppe von 20 Patientinnen durch und untersuchte die DNA ihrer Tumore vor und nach der Behandlung. Sie überprüften dann spezifische genetische Muster in der größeren Gruppe von 120 Patientinnen, um zu sehen, ob diese Muster bei den Patientinnen, die nicht gut ansprachen, verbreitet waren.
Die Untersuchung ergab, dass ein spezifischer genetischer Fehler in einem Gen namens PIK3CA ein starker Indikator für Resistenz war. Dieses Gen hilft normalerweise dabei, das Zellwachstum zu kontrollieren, aber wenn es eine spezifische Mutation aufweist, kann dies die Zelle eigensinnig und schwer mit Chemotherapie tötbar machen. Die Forscher fanden heraus, dass diese spezielle Mutation signifikant häufiger in den Tumoren von Frauen vorkam, die nicht gut auf die Behandlung ansprachen. Tatsächlich trug fast ein Drittel der Patientinnen mit schlechten Ergebnissen diese Mutation in ihrer ersten Biopsie, verglichen mit nur einem kleinen Bruchteil derer, die ein vollständiges Ansprechen zeigten. Dies deutet darauf hin, dass das Vorhandensein dieser Mutation vor Beginn der Behandlung vorhersagen kann, dass die Standardchemotherapie nicht effektiv wirken wird. Die Studie stellte auch fest, dass andere genetische Veränderungen, wie etwa in dem TP53-Gen, häufig waren, aber die PIK3CA-Mutation als der zuverlässigsteste Marker hervorstach, um vorherzusagen, wer mit den Medikamenten zu kämpfen hätte.
Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass sich die genetische Landschaft des Krebses nach der Behandlung verändern kann. In einigen Fällen schien die Chemotherapie wie ein Filter zu wirken, der die empfindlichen Zellen abtötete und die Zellen mit den resistenten Mutationen zurückließ. Dies bedeutete, dass die verbleibenden Krebszellen nach der Behandlung oft genetisch stärker verändert waren als die Zellen, die den Prozess begannen. Das Team untersuchte auch eine separate Gruppe von 50 Patientinnen, deren Krebs in andere Körperteile gestreut hatte. In diesen fortgeschrittenen Fällen fanden sie andere genetische Muster, einschließlich Mutationen in einem Gen namens ESR1, das dafür bekannt ist, Krebszellen zu helfen, hormonblockierende Medikamente zu ignorieren. Diese ESR1-Mutationen wurden jedoch nicht bei den Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Stadium gefunden, die noch keine Hormontherapie erhalten hatten, was darauf hindeutet, dass sich diese spezifischen Veränderungen später entwickeln, während sich der Krebs an die Langzeitbehandlung anpasst.
Die Ergebnisse deuten auf eine Zukunft hin, in der Ärzte in der Lage sein könnten, den Tumor einer Patientin auf diese spezifischen genetischen Marker zu testen, bevor sie einen Behandlungsplan festlegen. Wenn eine Frau die PIK3CA-Mutation hat, könnten ihre Ärzte wissen, dass die Standardchemotherapie weniger wahrscheinlich den Krebs vollständig beseitigen wird, und könnten alternative Strategien oder zusätzliche gezielte Therapien in Betracht ziehen. Die Forscher betonten, dass ihre Ergebnisse zwar vielversprechend sind, sie aber in größeren Studien mit mehr Patientinnen über einen längeren Zeitraum bestätigt werden müssen. Die Studie hob auch hervor, dass das genetische Profil von Brustkrebs dynamisch ist und sich verschiebt und entwickelt, während die Krankheit fortschreitet und verschiedenen Behandlungen ausgesetzt wird. Durch die Kartierung dieser Veränderungen bauen Wissenschaftler langsam ein klareres Bild davon auf, wie diese Tumore überleben und wie man sie überlisten kann.
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