Comparative Analysis of Somatic Variants in Paired Pre- and Post-Neoadjuvant Chemotherapy Samples of Locally Advanced Hormone Receptor-Positive Breast Cancer

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling verschillende condities die toevallig in hetzelfde orgaan voorkomen. Sommige typen groeien langzaam en reageren goed op hormoonblokkerende medicijnen, terwijl andere agressief zijn en sterke chemotherapie vereisen om ze te stoppen. Wanneer artsen geconfronteerd worden met een grote tumor die nog niet naar verre delen van het lichaam is uitgezaaid, maar te groot is om direct veilig te verwijderen, gebruiken ze vaak een strategie die neoadjuvante chemotherapie wordt genoemd. Dit betekent dat er krachtige medicijnen worden toegediend vóór de operatie om de tumor te verkleinen, in de hoop de operatie gemakkelijker en succesvoller te maken. Deze medicijnen werken echter niet op dezelfde manier voor elke patiënt. Sommige mensen zien hun tumoren volledig verdwijnen, terwijl anderen met aanzienlijke hoeveelheden kanker achterblijven die de medicijnen niet hebben weten te doden. Het begrijpen van waarom sommige tumoren deze medicijnen resistent zijn, is een belangrijk doel voor onderzoekers, omdat het vinden van de reden arts kan helpen om vanaf het begin de juiste behandeling voor de juiste persoon te kiezen.

Een team van onderzoekers aan het Post Graduate Institute of Medical Education and Research in India zette zich sch de strijd om de genetische aanwijzingen te vinden die verklaren waarom hormoonpositieve borstkankers soms chemotherapie negeren. Ze richtten zich op een specifieke groep patiënten met lokaal gevorderde ziekte, wat betekent dat de kanker groot was of naar nabijgelegen lymfeklieren was uitgezaaid, maar nog wel binnen de borstkas geconcentreerd was. De wetenschappers namen weefselmonsters van deze patiënten voordat ze met de behandeling begonnen en opnieuw nadat de chemotherapie was voltooid. Door het genetische profiel van de kankercellen in het eerste monster te vergelijken met de cellen in het tweede, hoopten ze te zien welke genetische veranderingen de kanker lieten overleven tijdens de aanval door de medicijnen. Ze waren bijzonder geïnteresseerd in een set genen die de celgroei en het overleven reguleren, waarbij ze zochten naar specifieke fouten of mutaties die als een schild tegen de medicatie zouden kunnen fungeren.

De studie omvatte 120 vrouwen die standaard chemotherapie ontvingen vóór de operatie. Na de behandeling onderzochten de onderzoekers het verwijderde weefsel om te zien hoeveel kanker er nog over was. Ongeveer een kwart van de vrouwen bereikte een volledige respons, wat betekent dat er geen kankercellen meer gevonden konden worden in het chirurgische monster. De resterende drie kwartjes hadden nog steeds kanker achtergelaten, wat door de onderzoekers werd gecategoriseerd als een slechte respons. Om de biologie achter deze verschillende uitkomsten te begrijpen, voerde het team een diepe genetische scan uit op een kleinere groep van 20 patiënten, waarbij ze het DNA van hun tumoren vóór en na de behandeling onderzochten. Vervolgens controleerden ze op specifieke genetische patronen in de grotere groep van 120 patiënten om te zien of die patronen algemeen voorkwamen bij de patiënten die niet goed reageerden.

Het onderzoek onthulde dat een specifieke genetische fout in een gen genaamd PIK3CA een sterke indicator van resistentie was. Dit gen helpt normaal gesproken de celgroei te controleren, maar wanneer het een specifieke mutatie heeft, kan dit de cel koppig en moeilijk te doden maken met chemotherapie. De onderzoekers ontdekten dat deze specifieke mutatie aanzienlijk vaker voorkwam in de tumoren van vrouwen die niet goed reageerden op de behandeling. Sterker nog, bijna een derde van de patiënten met slechte uitkomsten droeg deze mutatie in hun initiële biopsie, vergeleken met slechts een klein deel van degenen met een volledige respons. Dit suggereert dat de aanwezigheid van deze mutatie vóór de start van de behandeling kan voorspellen dat de standaard chemotherapie niet effectief zal werken. De studie merkte ook op dat andere genetische veranderingen, zoals in het TP53-gen, frequent waren, maar de PIK3CA-mutatie viel op als de meest betrouwbare marker om te voorspellen wie zou worstelen met de medicijnen.

Interessant genoeg ontdekten de onderzoekers dat het genetische landschap van de kanker kon veranderen na de behandeling. In sommige gevallen leek de chemotherapie te fungeren als een filter, waarbij de gevoelige cellen werden gedood en de cellen met de resistente mutaties werden achtergelaten. Dit betekende dat de resterende kankercellen vaak genetisch meer veranderd waren dan de cellen die het proces begonnen. Het team keek ook naar een aparte groep van 50 patiënten waarvan de kanker naar andere delen van het lichaam was uitgezaaid. In deze gevorderde gevallen vonden zij andere genetische patronen, waaronder mutaties in een gen genaamd ESR1, dat bekend staat om het helpen van kankercellen om hormoonblokkerende medicijnen te negeren. Deze ESR1-mutaties kwamen echter niet voor bij de patiënten met lokaal gevorderde ziekte die nog geen hormoontherapie hadden ondergaan, wat suggereert dat deze specifieke veranderingen zich later ontwikkelen naarmate de kanker zich aanpast aan langdurige behandeling.

De bevindingen wijzen naar een toekomst waarin artsen mogelijk de tumor van een patiënt kunnen testen op deze specifieke genetische markers voordat ze een behandelplan beslissen. Als een vrouw de PIK3CA-mutatie heeft, kunnen haar artsen weten dat standaard chemotherapie minder waarschijnlijk de kanker volledig zal verwijderen en kunnen zij alternatieve strategieën of aanvullende gerichte therapieën overwegen. De onderzoekers benadrukten dat hoewel hun resultaten veelbelovend zijn, ze bevestigd moeten worden in grotere studies met meer patiënten over een langere periode. De studie onderstreepte ook dat het genetische profiel van borstkanker dynamisch is, verschuift en evolueert naarmate de ziekte vordert en wordt blootgesteld aan verschillende behandelingen. Door deze veranderingen in kaart te brengen, bouwen wetenschappers langzaam een duidelijker beeld op van hoe deze tumoren overleven en hoe ze hen te slim af kunnen zijn.