Comparative Analysis of Somatic Variants in Paired Pre- and Post-Neoadjuvant Chemotherapy Samples of Locally Advanced Hormone Receptor-Positive Breast Cancer
본 연구는 호르몬 수용체 양성 국소 진행성 유방암에서 PIK3CA p.H1047R 변이를 선행 화학요법에 대한 저항성을 예측하는 잠재적 바이오마커로 식별하는 한편, 전이성 사례와 비교하여 이 환경에서는 ESR1 변이가 결여되어 있음을 주목하였다.
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유방암은 단일 질환이 아니라 동일한 장기에서 발생하는 서로 다른 여러 상태들의 집합입니다. 어떤 유형은 천천히 자라며 호르몬 차단제에 잘 반응하는 반면, 어떤 유형은 공격적이어서 암을 멈추기 위해 강력한 화학요법을 필요로 합니다. 의사들이 원격 부위로 전이되지는 않았지만 즉시 제거하기에는 너무 큰 종양에 직면했을 때, 그들은 종종 선행 화학요법(neoadjuvant chemotherapy)이라고 불리는 전략을 사용합니다. 이는 수술을 더 쉽고 성공적으로 만들기 위해 수술 전에 강력한 약물을 투여하여 종양을 줄이는 것을 의미합니다. 그러나 이 약물들은 모든 환자에게 동일하게 작면하지 않습니다. 어떤 사람들은 종양이 완전히 사라지는 것을 경험하지만, 다른 이들은 약물이 죽이지 못한 상당한 양의 암세야를 남긴 채 남겨지기도 합니다. 왜 일부 종양이 이러한 약물에 저항하는지를 이해하는 것은 연구자들의 주요 목표인데, 왜냐하면 그 이유를 찾는 것이 의사들이 아주 처음부터부터 적절한 환자에게 적절한 치료법을 선택하는 데 도움을 줄 수 있기 때문입니다.
인도의 포스트 그레이듀에이트 인스티튜트 오브 메디컬 에듀케이션 앤 리서치(Post Graduate Institute of Medical Education and Research)의 연구팀은 왜 호르몬 양성 유방암이 때때로 화학요법을 무시하는지에 대한 유전적 단서를 찾기 위해 착수했습니다. 그들은 국소 진행성 질환, 즉 암이 크거나 인접한 림프절로 퍼졌지만 여전히 가슴 부위 내에 국한되어 있는 특정 환자군에 집중했습니다. 과학자들은 이 환자들이 치료를 시작하기 전과 화학요법을 마친 후의 조직 샘색을 채취했습니다. 첫 번째 샘플의 암세포 유전 구성과 두 번째 샘플의 세포를 비교함으로써, 그들은 어떤 유전적 변화가 암세포가 약물의 공격으로부터 살아남게 하는지를 확인하고자 했습니다. 그들은 특히 세포 성장과 생존을 조절하는 것으로 알려진 유전자 세트에 주목하여, 약물에 대한 방패 역할을 할 수 있는 특정 오류나 돌연변이를 찾았습니다.
이 연구는 표준 화학요법을 받은 120명의 여성을 대상으로 진행되었습니다. 치료 후 연구진은 제거된 조직을 검사하여 암이 얼마나 남아 있는지를 확인했습니다. 약 4분의 1의 여성들은 완전 관해(complete response)를 달 been, 즉 수술 샘플에서 암세포를 전혀 찾을 수 없었습니다. 나머지 4분의 3은 여전히 암이 남아 있었으며, 연구진은 이를 불량 반응(poor response)으로 분류했습니다. 이러한 서로 다른 결과 뒤에 숨겨진 생물학적 원인을 이해하기 위해, 연구팀은 20명의 환자를 대상으로 한 소규모 그룹에 대해 심층적인 유전 스캔을 수행하여 치료 전후의 종양 DNA를 조사했습니다. 그런 다음, 그들은 더 큰 규모의 120명 그룹에서도 이러한 패턴이 불량한 반응을 보인 환자들에게 공통적으로 나타나는지 확인했습니다.
조사 결과, PIK3CA라고 불리는 유전자의 특정 유전적 오류가 저항의 강력한 지표임이 밝혀졌습니다. 이 유전자는 정상적으로 세포가 어떻게 성장하는지를 조절하지만, 특정 돌연변이가 발생하면 세포를 고집스럽고 화학요법으로 죽이기 어렵게 만들 수 있습니다. 연구진은 이 특정 돌연변이가 치료에 잘 반응하지 않은 여성들의 종양에서 유의미하게 더 흔하다는 것을 발견했습니다. 실제로, 불량한 결과를 보인 환자의 거의 3분의 1이 초기 생검에서 이 돌연변이를 보유하고 있었던 반면, 완전 관해를 보인 환자들 중에서는 아주 적은 비율만이 이를 보유하고 있었습니다. 이는 치료 시작 전 이 돌연변이의 존재가 표준 화학요법이 효과적으로 작용하지 않을 것임을 예측할 수 있음을 시사합니다. 연구는 또한 TP53 유전자의 변화와 같은 다른 유전적 변화도 빈번했지만, PIK3CA 돌연변이가 약물에 고전할 사람을 예측하는 가장 신뢰할 만한 표식으로 돋보였다고 언급했습니다.
흥미롭게도, 연구진은 암의 유전적 경관이 치료 후에 변할 수 있다는 것을 발견했습니다. 어떤 경우에는 화학요법이 마치 필터처럼 작용하여 민감한 세포들을 죽이고, 저항성 돌연변이를 가진 세포들만을 남겨두는 것처럼 보였습니다. 이는 치료 후 남아 있는 암세포가 과정을 시작할 때의 세포보다 유전적으로 더 많이 변형되어 있는 경우가 많았음을 의미합니다. 연구팀은 또한 암이 신체의 다른 부위로 전이된 50명의 별도 환자 그룹을 조사했습니다. 이러한 진행된 사례들에서는 ESR1이라고 불리는 유전자의 돌연변이를 포함한 다른 유전적 패턴들이 발견되었는데, 이 유전자는 암세포가 호르몬 차단제를 무시하도록 돕는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 이러한 ESR1 돌연변이는 아직 호르몬 요법을 받지 않은 국소 진행성 질환 환자들에게서는 발견되지 않았으며, 이는 이러한 특정 변화가 암이 장기적인 치료에 적응함에 따라 나중에 발생함을 시사합니다.
이러한 결과는 의사들이 치료 계획을 결정하기 전에 환자의 종양을 이러한 특정 유전적 표식에 대해 테스트할 수 있는 미래를 향하고 있습니다. 만약 어떤 여성이 PIK3CA 돌연변이를 가지고 있다면, 그녀의 의사들은 표준 화학요법이 암을 완전히 제거할 가능성이 낮다는 것을 알고 대안적인 전략이나 추가적인 표적 치료를 고려할 수 있을 것입니다. 연구진은 자신들의 결과가 유망하지만, 더 많은 환자를 대상으로 더 오랜 기간 동안 수행되는 더 큰 규모의 연구를 통해 확인될 필요가 있다고 강조했습니다. 또한 이 연구는 유방암의 유전적 프로필이 질병이 진행됨에 따라, 그리고 다양한 치료에 노출됨에 따라 역동적으로 변화하고 진화한다는 점을 강조했습니다. 이러한 변화를 지도화함으로써, 과학자들은 이 종양들이 어떻게 살아남는지, 그리고 어떻게 그들을 물리칠 수 있는지에 대한 더 명확한 그림을 천천히 그려나가고 있습니다.
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