Germline TP53 noncoding variant (rs78378222) prevalence in cohorts of prostatic adenocarcinoma and benign prostatic hyperplasia: further evidence from southern Brazil and novel insights into its functional impact mediated by the circRNAs-miRNAs-TP53 regulatory axis

تحمل كل خلية في جسم الإنسان مجموعة من التعليمات، وهي مخطط جيني يحدد كيفية نموها وانقسامها وموتها في نهاية المطاف. ومن بين هذه التعليمات يوجد قسم حيوي يُعرف باسم جين TP53، والذي يوصف غالباً بأنه الحارس الأكبر للجسم. تتمثل مهمته في مراقبة صحة الخلية؛ فإذا تعرض الحمض النووي (DNA) للتلف، يأمر هذا الجين الخلية بالتوقف عن الانقسام أو التدمير الذاتي، مما يمنع تكون الأورام. وبينما يعلم العلماء منذ فترة طويلة أن الأخطاء في الجزء الرئيسي من الترميز لهذا الجين يمكن أن تؤدي إلى السرطان، إلا أنهم بدأوا للتو في فهم التعليمات الدقيقة الموجودة في المناطق غير المشفرة التي تقع في نهاية الرسالة الجينية تماماً. هذه الأجزاء الطرفية لا تبني بروتينات بنفسها، لكنها تعمل مثل مقابض التحكم في مستوى الصوت والمفاتيح، حيث تتحكم في كمية البروتين الواقي التي يتم إنتاجها فعلياً ومدة بقائها. وقد رُبط تغيير محدد في هذا الطرف النهائي بارتفاع خطر الإصابة بأنواع مختلفة من السرطان لدى الشعوب الأوروبية، لكن سلوكه في أجزاء أخرى من العالم، ودوره في حالات ليست سرطانية بعد، لا يزال لغزاً.

وقد شرع باحثون في جنوب البرازيل في استقصاء هذا التباين الجيني المحدد في مجموعة كبيرة من الرجال، باحثين في كل من حالات سرطان البروستاتا وحالات تضخم البروستاتا الشائع غير السرطاني. وركزوا على تغيير طفيف في تسلسل الحمض النووي يغير كيفية قراءة الخلية للتعليمات النهائية لبروتين الحارس. ومن خلال فحص عينات دم من 320 رجلاً، وجد الفريق أن هذا التغيير الجيني المحدد نادر جداً في سكانه المحليين؛ إذ ظهر في رجل واحد فقط مصاب بسرطان البروستاتا ورجل واحد يعاني من الحالة الحميدة، مما يمثل نسبة تردد تقل عن واحد بالمائة في كلا المجموعتين. وهذا أقل بشكل ملحوظ مما لوحظ في الدراسات الأوروبية، مما يشير إلى أن التركيبة الجينية للسكان تلعب دوراً هاماً في مدى شيوع عامل الخطر هذا. وتؤكد النتائج أنه بينما يوجد هذا التباين في البرازيل، إلا أنه ليس محركاً واسع الانتشار لمشاكل البروستاتا بنفس الطريقة التي قد يكون عليها في أماكن أخرى.

وبعيداً عن مجرد إحصاء عدد الأشخاص الذين يحملون الجين، غصت الدراسة في مجال جديد من الأبحاث البيولوجية لفهم كيفية عمل هذا التباين. فقد استكشف العلماء شبكة معقدة تتضمن جزيئات متناهية الصغر تُسمى "microRNAs"، والتي تعمل مثل مفاتيح خفض الإضاءة لتقليل إنتاج بروتين الحارس، و"الرنا الدائري" (circular RNAs)، وهي جزيئات حلقية الشكل يمكنها امتصاص هذه المفاتيح ومنعها من العمل. واستخدم الباحثون نماذج حاسوبية لرسم خرائط توضح أي الجزيئات الدائرية قد تتفاعل مع الـ "microRNAs" المتأثرة بهذا التغيير الجيني. وكشف تحليلهم أنه بينما توجد العديد من هذه التفاعلات في جسم الإنسان، فإن جزيئين دائريين محددين كانا أكثر نشاطاً بشكل ملحوظ في أنسجة البروستاتا السرطانية مقارنة بالأنسجة الحميدة. وقد وُجد أن هذين الجزيئين، المستمدين من جينات تُسمى ARID1B وNR3C1، قد ارتفع مستواهما في عينات السرطان، مما يشير إلى أنهما قد يكونان جزءاً من الآلية التي تسمد السرطان بالنمو عندما يتم تفعيل المفتاح الجيني.

كما بحثت الدراسة في كيفية انتقال هذا التغيير الجيني عبر العائلات جنباً إلى جنب مع متغيرات جينية أخرى. ففي الشعوب ذات الأصول الأوروبية، غالباً ما يُورث هذا التغيير بالتزامن مع متغير نادر آخر في جزء مختلف من نفس الجين، وهو نمط لم يُلاحظ بنفس الطريقة في مجموعات أخرى. وهذا يشير إلى أن تاريخ أسلاف السكان يشكل كيفية انتقال هذه المخاطر الجينية. وخلص الباحثون إلى أنه بينما تظل نتائجهم في البرازيل محدودة بسبب العدد الصغير من حاملي الجين، فإن هذا العمل يقدم نظرة أولى حاسمة حول كيفية سلوك هذا التباين في أنسجة البروستاتا غير السرطانية. والأهم من ذلك، أنهم فتحوا باباً جديداً لفهم الطرق غير المباشرة التي تنظم بها الخلايا آليات السلامة الأكثر أهمية لديها. ومن خلال تسليط الضوء على الدور المحتمل لهذه الجزيئات الدائرية، تقدم الدراسة منظوراً جديداً للتجارب المستقبلية، داعيةً العلماء لاختبار ما إذا كانت هذه الجزيئات الحلقية المحددة هي بالفعل الحلقة المفقودة في كيفية تأثير هذا التغيير الجيني على تطور أمراض البروستاتا.