Germline TP53 noncoding variant (rs78378222) prevalence in cohorts of prostatic adenocarcinoma and benign prostatic hyperplasia: further evidence from southern Brazil and novel insights into its functional impact mediated by the circRNAs-miRNAs-TP53 regulatory axis

人体内的每一个细胞都携带着一套指令，即一套决定其如何生长、分裂并最终死亡的遗传蓝图。在这些指令中，有一个被称为 TP53 基因的关键部分，它常被描述为身体的“首席守护者”。它的职责是监测细胞的健康状况；如果 DNA 受损，这个基因就会命令细胞停止分裂或进行自我毁灭，从而防止肿瘤的形成。虽然科学家早已知晓该基因主要编码部分的错误会导致癌症，但他们才刚刚开始理解位于遗传信息末端的非编码区域中所包含的微妙指令。这些末端部分本身并不构建蛋白质，但它们的作用就像音量旋钮和开关，控制着这种保护性蛋白质实际产生的量以及其持续时间的长短。其中一个位于该末端部分的特定变化已被发现与欧洲人群中多种癌症的高风险相关，但其在世界其他地区的表现，以及在尚未发展为癌症的疾病中的作用，仍然是一个谜。

巴西南部的研究人员致力于调查这一特定的遗传变异，研究对象是一组大型男性群体，涵盖了患有前列腺癌和患有常见非癌性前列腺肥大的男性。他们专注于 DNA 序列中一个微小的改变，该改变会影响细胞读取守护蛋白最后指令的方式。通过检查 320 名男性的血液样本，研究团队发现这种特定的遗传变化在当地人群中非常罕见。它仅出现在一名患有前列腺癌的男性和一名患有良性疾病的男性身上，在两组人群中的出现频率均低于 1%。这明显低于在欧洲研究中观察到的数值，表明人群的遗传构成对这一风险因素的普遍程度起着重要作用。研究结果证实，尽管这种变异在巴西确实存在，但它并不像在其他地方那样是导致前列腺问题的广泛驱动因素。

这项研究不仅仅是在统计携带该基因的人数，还涉足了一个全新的生物学研究领域，以理解这种变异是如何运作的。科学家们探索了一个复杂的网络，其中涉及被称为 microRNA 的微小分子，它们像调光开关一样降低守护蛋白的产量，以及环状 RNA（circular RNAs），这是一种环状分子，可以吸收这些开关并阻止它们发挥作用。研究人员利用计算机模型来绘制哪些环状分子可能与受该遗传变化影响的特定 microRNA 发生相互作用。他们的分析显示，虽然人体内存在许多此类相互作用，但有两种特定的环状分子在癌变的前列腺组织中比在良性组织中显著更加活跃。这两类分子源自名为 ARID1B 和 NR3C1 的基因，它们在癌症样本中被发现处于高表达状态，这表明当遗传开关被拨动时，它们可能是允许癌症生长的机制的一部分。

研究还观察了这种遗传变化如何随其他遗传变异一起在家族中传递。在欧洲后裔人群中，这种特定的变化通常与同一基因不同部分的另一种罕见变异共同遗传，这种模式在其他群体中并未以同样的方式被观察到。这表明，一个族群的祖先历史塑造了这些遗传风险传递的方式。研究人员得出结论，尽管他们在巴西的研究受限于携带该基因的人数较少，但这项工作为理解这种变异在非癌症前列腺组织中的行为提供了至关重要的初步观察。最重要的是，他们为理解细胞如何间接调节其最重要的安全机制开启了一扇新门。通过强调这些环状分子可能发挥的作用，该研究为未来的实验提供了全新的视角，邀请科学家们去测试这些特定的环状分子是否确实是这种遗传变化影响前列腺疾病发展的“缺失环节”。