Germline TP53 noncoding variant (rs78378222) prevalence in cohorts of prostatic adenocarcinoma and benign prostatic hyperplasia: further evidence from southern Brazil and novel insights into its functional impact mediated by the circRNAs-miRNAs-TP53 regulatory axis

Jede Zelle im menschlichen Körper trägt einen Satz von Anweisungen in sich, einen genetischen Bauplan, der bestimmt, wie sie wächst, sich teilt und schließlich stirbt. Unter diesen Anweisungen befindet sich ein kritischer Abschnitt, der als TP53-Gen bekannt ist und oft als der Meisterwächter des Körpers bezeichnet wird. Seine Aufgabe ist es, die Gesundheit der Zelle zu überwachen; wenn die DNA beschädigt wird, befiehlt dieses Gen der Zelle, die Teilung zu stoppen oder sich selbst zu zerstören, um die Bildung von Tumoren zu verhindern. Während Wissenschaftler schon lange wissen, dass Fehler im Hauptcodierungsteil dieses Gens zu Krebs führen können, beginnen sie erst jetzt, die subtilen Anweisungen zu verstehen, die in den nicht-codierenden Regionen am äußersten Ende der genetischen Botschaft liegen. Diese Endabschnitte bauen selbst keine Proteine auf, aber sie fungieren wie Lautstärkeregler und Schalter, die kontrollieren, wie viel des schützenden Proteins tatsächlich produziert wird und wie lange es anhält. Eine spezifische Veränderung in diesem Ende dieses Abschnitts wurde mit einem höheren Risiko für verschiedene Krebsarten in europäischen Populationen in Verbindung gebracht, doch ihr Verhalten in anderen Teilen der Welt und ihre Rolle bei Zuständen, die noch kein Krebs sind, bleibt ein Rätsel.

Forscher in Südbrasilien machten sich daran, diese spezifische genetische Variation in einer großen Gruppe von Männern zu untersuchen, wobei sie sowohl Männer mit Prostatakrebs als auch solche mit einer häufigen, nicht krebsartigen Vergrößerung der Prostata betrachteten. Sie konzentrierten sich auf eine winzige Veränderung in der DNA-Sequenz, die verändert, wie die Zelle die letzten Anweisungen für das Wächterprotein liest. Durch die Untersuchung von Blutproben von 320 Männern stellten die Wissenschaftler fest, dass diese spezifische genetische Veränderung in ihrer lokalen Bevölkerung recht selten ist. Sie trat nur bei einem Mann mit Prostatakrebs und einem Mann mit dem gutartigen Zustand auf, was einer Häufigkeit von weniger als einem Prozent in beiden Gruppen entspricht. Dies ist bemerkenswert niedriger als das, was in europäischen Studien beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass die genetische Zusammensetzung der Bevölkerung eine bedeutende Rolle dabei spielt, wie verbreitet dieser Risikofaktor ist. Die Ergebnisse bestätigen, dass diese Variation zwar in Brasilien existiert, aber nicht in derselben Weise ein weit verbreiteter Treiber für Prostata-Probleme ist, wie es anderswo der Fall sein könnte.

Über das bloße Zählen dessen hinaus, wie viele Menschen das Gen trugen, wagte sich die Studie in ein neues Gebiet der biologischen Forschung vor, um zu verstehen, wie diese Variation funktioniert. Die Wissenschaftler untersuchten ein komplexes Netzwerk, das winzige Moleküle namens microRNAs umfasst, die wie Dimmer-Schalter wirken, um die Produktion des Wächterproteins zu senken, und zirkuläre RNAs, die ringförmige Moleküle sind, die diese Schalter aufsaugen und deren Funktion verhindern können. Die Forscher nutzten Computermodelle, um abzubilden, welche zirkulären Moleküle mit den spezifischen microRNAs interagieren könnten, die durch diese genetische Veränderung beeinflusst werden. Ihre Analyse ergab, dass, obwohl viele solcher Interaktionen im menschlichen Körper existieren, zwei spezifische zirkuläre Moleküle in den bösartigen Prostatageweben signifikant aktiver waren als im gutartigen Gewebe. Diese zwei Moleküle, die von den Genen ARID1B und NR3C1 abgeleitet sind, wurden in den Krebsproben hochreguliert, was darauf hindeutet, dass sie Teil der Maschinerie sein könnten, die es dem Krebs ermöglicht zu wachsen, wenn der genetische Schalter umgelegt wird.

Die Studie untersuchte auch, wie diese genetische Veränderung zusammen mit anderen genetischen Variationen durch Familien wandert. In Populationen europäischer Abstammung wird diese spezifische Veränderung oft gemeinsam mit einer anderen seltenen Variation in einem anderen Teil desselben Gens vererbt, ein Muster, das in anderen Gruppen nicht in gleicher Weise beobachtet wurde. Dies deutet darauf darauf hin, dass die Geschichte der Vorfahren einer Population die Art und Weise prägt, wie diese genetischen Risiken weitergegeben werden. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass ihre Ergebnisse in Brasilien durch die geringe Anzahl der das Gen tragenden Menschen begrenzt sind, aber die Arbeit einen entscheidenden ersten Blick darauf bietet, wie diese Variation in nicht-krebsartigem Prostatagewebe agiert. Am wichtigsten ist, dass sie eine neue Tür zum Verständnis der indirekten Wege geöffnet haben, auf denen Zellen ihre wichtigsten Sicherheitsmechanismen regulieren. Indem sie das potenzielle Potenzial dieser zirkulären Moleküle hervorheben, bietet die Studie eine frische Perspektive für zukünftige Experimente und lädt Wissenschaftler dazu ein, zu testen, ob diese spezifischen ringförmigen Moleküle tatsächlich das fehlende Bindeglied darin sind, wie diese genetische Veränderung die Entwicklung von Prostataerkrankungen beeinflusst.