Germline TP53 noncoding variant (rs78378222) prevalence in cohorts of prostatic adenocarcinoma and benign prostatic hyperplasia: further evidence from southern Brazil and novel insights into its functional impact mediated by the circRNAs-miRNAs-TP53 regulatory axis

Ogni cellula del corpo umano porta con sé un insieme di istruzioni, un progetto genetico che stabilisce come essa cresca, si divida e infine muoia. Tra queste istruzioni c'è una sezione critica nota come gene TP53, spesso descritto come il guardiano maestro del corpo. Il suo compito è monitorare la salute della cellula; se il DNA viene danneggiato, questo gene ordina alla cellula di smettere di dividersi o di autodistruggersi, prevenendo la formazione di tumori. Sebbene gli scienziati sappiano da tempo che gli errori nella parte principale del codice di questo gene possono portare al cancro, stanno solo iniziando a comprendere le sottili istruzioni contenute nelle regioni non codificanti che si trovano proprio alla fine del messaggio genetico. Queste sezioni terminali non costruiscono proteine esse stesse, ma agiscono come manopole del volume e interruttori, controllando quanto della proteina protettiva venga effettivamente prodotto e quanto duri. Una specifica variazione in questa parte finale è stata collegata a un rischio maggiore di vari tipi di cancro nelle popolazioni europee, ma il suo comportamento in altre parti del mondo, e il suo ruolo in condizioni che non sono ancora cancro, rimane un mistero.

Ricercatori del sud del Brasile si sono posti l'obiettivo di indagare questa specifica variazione genetica in un ampio gruppo di uomini, esaminando sia coloro affetti da cancro alla prostata sia coloro con un comune ingrossamento non canceroso della prostata. Si sono concentrati su una minuscola alterazione nella sequenza del DNA che cambia il modo in cui la cellula legge le istruzioni finali per la proteina guardiana. Esaminando i campioni di sangue di 320 uomini, il team ha scoperto che questa specifica variazione genetica è piuttosto rara nella loro popolazione locale. È apparsa in un solo uomo con cancro alla prostata e in un uomo con la condizione benigna, rappresentando una frequenza inferiore all'uno per cento in entrambi i gruppi. Questo dato è notevolmente inferiore a quanto osservato negli studi europei, suggerendo che la composizione genetica della popolazione giochi un ruolo significativo nel determinare quanto sia comune questo fattore di rischio. I risultati confermano che, sebbene questa variazione esista in Brasile, non è un motore diffuso dei problemi alla prostata come potrebbe esserlo altrove.

Oltre a contare semplicemente quante persone portavano il gene, lo studio si è avventurato in un nuovo ambito della ricerca biologica per capire come possa funzionare questa variazione. Gli scienziati hanno esplorato una complessa rete che coinvolge minuscole molecole chiamate microRNA, che agiscono come dimmer per ridurre la produzione della proteina guardiana, e RNA circolari, che sono molecole ad anello capaci di assorbire questi interruttori e impedire loro di funzionare. I ricercatori hanno utilizzato modelli informatici per mappare quali molecole circolari potrebbero interagire con i microRNA specifici influenzati da questa variazione genetica. La loro analisi ha rivelato che, sebbene esistano molte interazioni di questo tipo nel corpo umano, due molecole circolari specifiche erano significativamente più attive nei tessuti prostatici cancerosi rispetto a quelli benigni. Queste due molecole, derivate da geni chiamati ARID1B e NR3C1, sono risultate aumentate nei campioni tumorali, suggerendo che potrebbero far parte del meccanismo che permette al cancro di crescere quando l'interruttore genetico viene attivato.

Lo studio ha anche esaminato come questo cambiamento genetico possa viaggiare attraverso le famiglie insieme ad altre variazioni genetiche. Nelle popolazioni di discendenza europea, questa specifica variazione viene spesso ereditata insieme a un'altra variazione rara in una parte diversa dello stesso gene, un modello che non è stato osservato allo stesso modo in altri gruppi. Ciò suggerisce che la storia della discendenza di una popolazione modelli il modo in cui questi rischi genetici vengono tramandati. I ricercatori hanno concluso che, sebbene i loro risultati in Brasile siano limitati dal piccolo numero di persone che portano il gene, il lavoro fornisce uno sguardo cruciale su come questa variazione si comporti nel tessuto prostatico non canceroso. Soprattutto, hanno aperto una nuova porta per comprendere i modi indiretti in cui le cellule regolano i loro meccanismi di sicurezza più importanti. Evidenziando il potenziale ruolo di queste molecole circolari, lo studio offre una nuova prospettiva per esperimenti futuri, invitando gli scienziati a testare se queste specifiche molecole ad anello siano effettivamente l'anello mancante nel modo in cui questa variazione genetica influenza lo sviluppo della malattia della prostata.