Germline TP53 noncoding variant (rs78378222) prevalence in cohorts of prostatic adenocarcinoma and benign prostatic hyperplasia: further evidence from southern Brazil and novel insights into its functional impact mediated by the circRNAs-miRNAs-TP53 regulatory axis

Elke cel in het menselijk lichaam draagt een set instructies, een genetisch blauwdruk die bepaalt hoe het groeit, deelt en uiteindelijk sterft. Onder deze instructies bevindt zich een cruciaal deel dat bekend staat als het TP53-gen, vaak omschreven als de meesterbewaker van het lichaam. Zijn taak is om de gezondheid van de cel te monitoren; als het DNA beschadigd raakt, geeft dit gen de cel de opdracht om te stoppen met delen of zichzelf te vernietigen, om de vorming van tumoren te voorkomen. Hoewel wetenschappers al lang weten dat fouten in het hoofdcoderende deel van dit gen kunnen leiden tot kanker, beginnen ze pas net de subtiele instructies te begrijpen die te vinden zijn in de niet-coderende regio's die aan het uiterste einde van de genetische boodschap liggen. Deze uiteinden bouwen zelf geen eiwitten, maar ze fungeren als volumeknoppen en schakelaars, die controleren hoeveel van het beschermende eiwit daadwerkelijk wordt geproduceerd en hoe lang het duurt. Een specifieke verandering in dit uiteinde is in verbinding gebracht met een hoger risico op diverse vormen van kanker in Europese populaties, maar het gedrag ervan in andere delen van de wereld, en de rol ervan in aandoeningen die nog geen kanker zijn, blijft een mysterie.

Onderzoekers in Zuid-Brazilië zetten zich scharpe om deze specifieke genetische variatie te onderzoeken in een grote groep mannen, waarbij ze keken naar zowel mannen met prostaatkanker als mannen met een veelvoorkomende, niet-kankerverwekkende vergroting van de prostaat. Ze richtten zich op een minuscule verandering in de DNA-sequentie die bepaalt hoe de cel de laatste instructies voor het bewakerseiwit leest. Door bloedmonsters van 320 mannen te onderzoeken, stelde het team vast dat deze specifieke genetische verandering vrij zeldzaam is in hun lokale populatie. Het kwam slechts voor bij één man met prostaatkanker en één man met de goedaardige aandoening, wat een frequentie van minder dan één procent betekent in beide groepen. Dit is opvallend lager dan wat in Europese studies is waargenomen, wat suggereert dat de genetische samenstelling van de populatie een belangrijke rol speelt in hoe algemeen deze risicofactor is. De bevindingen bevestigen dat hoewel deze variatie in Brazilië bestaat, het niet op dezelfde manier een wijdverspreide drijfveer is voor prostataandoeningen als het elders zou kunnen zijn.

Voorbij het simpelweg tellen van hoeveel mensen het gen droegen, waagde de studie zich aan een nieuw gebied van biologisch onderzoek om te begrijpen hoe deze variatie werkt. De wetenschappers verkenden een complex netwerk met behulp van minuscule moleculen genaamd microRNA's, die fungeren als dimmers om de productie van het bewakerseiwit te verlagen, en circulaire RNA's, die ringvormige moleculen zijn die deze schakelaars kunnen absorberen en voorkomen dat ze werken. De onderzoekers gebruikten computermodellen om in kaart te brengen welke circulaire moleculen zouden interageren met de specifieke microRNA's die door deze genetische verandering worden beïnvloed. Hun analyse onthulde dat hoewel er veel dergelijke interacties in het menselijk lichaam bestaan, twee specifieke circulaire moleculen aanzienlijk actiever waren in de kankerkrijgende prostaatweefsels vergeleken met de goedaardige weefsels. Deze twee moleculen, afkomstig van genen genaamd ARID1B en NR3C1, bleken verhoogd aanwezig te zijn in de kankermonsters, wat suggereert dat ze deel uitmaken van de machinerie die de kanker de ruimte geeft om te groeien wanneer de genetische schakelaar wordt omgezet.

De studie onderzocht ook hoe deze genetische verandering samen met andere genetische variaties door families kan reizen. In populaties van Europese afkomst wordt deze specifieke verandering vaak samen met een andere zeldzame variatie in een ander deel van hetzelfde gen overgeërfd, een patroon dat in andere groepen niet op dezelfde manier werd waargenomen. Dit suggereert dat de geschiedenis van de afkomst van een populatie bepaalt hoe deze genetische risico's worden doorgegeven. De onderzoekers concludeerden dat hoewel hun bevindingen in Brazilië worden beperkt door het kleine aantal mensen dat het gen draagt, het werk een cruciale eerste blik biedt op hoe deze variatie zich gedraagt in niet-kankerverwekkend prostaatweefsel. Het belangrijkste is dat ze een nieuwe deur hebben geopend naar het begrijpen van de indirecte manieren waarop cellen hun belangrijkste veiligheidsmechanismen reguleren. Door de potentiële rol van deze circulaire moleculen te benadrukken, biedt de studie een fris perspectief voor toekomstige experimenten, waarbij wetenschappers worden uitgenodigd om te testen of deze specifieke ringvormige moleculen inderdaad de ontbrekende schakel zijn in hoe deze genetische verandering de ontwikkeling van prostaataandoeningen beïnvloedt.