Germline TP53 noncoding variant (rs78378222) prevalence in cohorts of prostatic adenocarcinoma and benign prostatic hyperplasia: further evidence from southern Brazil and novel insights into its functional impact mediated by the circRNAs-miRNAs-TP53 regulatory axis

Chaque cellule du corps humain porte un ensemble d'instructions, un plan génétique qui dicte la façon dont elle croît, se divise et finit par mourir. Parmi ces instructions se trouve une section critique connue sous le nom de gène TP53, souvent décrit comme le gardien maître du corps. Son rôle est de surveiller la santé de la cellule ; si l'ADN est endommagé, ce gène ordonne à la cellule de cesser de se diviser ou de s'autodétruire, empêchant ainsi la formation de tumeurs. Bien que les scientifiques sachent depuis longtemps que des erreurs dans la partie codante principale de ce gène peuvent conduire au cancer, ils commencent à peine à comprendre les instructions subtiles présentes dans les régions non codantes qui se situent à l'extrémité même du message génétique. Ces sections terminales ne construisent pas de protéines elles-mêmes, mais elles agissent comme des boutons de volume et des interrupteurs, contrôlant la quantité de protéine protectrice qui est réellement produite et sa durée de vie. Un changement spécifique dans cette extrémité a été lié à un risque plus élevé de divers cancers dans les populations européennes, mais son comportement dans d'autres parties du monde, et son rôle dans des pathologies qui ne sont pas encore cancéreuses, demeure un mystère.

Des chercheurs du sud du Brésil se sont donné pour mission d'étudier cette variation génétique spécifique dans un large groupe d'hommes, en examinant à la fois ceux atteints de cancer de la prostate et ceux présentant une hypertrophie commune et non cancéreuse de la prostate. Ils se sont concentrés sur une infime altération de la séquence d'ADN qui modifie la façon dont la cellule lit les instructions finales de la protéine gardienne. En examinant des échantillons de sang provenant de 320 hommes, l'équipe a découvert que ce changement génétique spécifique est assez rare dans leur population locale. Il n'est apparu que chez un homme atteint de cancer de la prostate et un homme présentant la condition bénigne, représentant une fréquence de moins de un pour cent dans les deux groupes. Cela est notablement inférieur à ce qui a été observé dans les études européennes, suggérant que la composition génétique de la population joue un rôle significatif dans la fréquence de ce facteur de risque. Les résultats confirment que, bien que cette variation existe au Brésil, elle n'est pas un moteur répandu des problèmes de prostate de la même manière qu'ailleurs.

Au-delà du simple décompte du nombre de personnes porteuses du gène, l'étude s'est aventurée dans un nouveau domaine de la recherche biologique pour comprendre comment cette variation pourrait fonctionner. Les scientifiques ont exploré un réseau complexe impliquant de minuscules molécules appelées microARN, qui agissent comme des variateurs d'intensité pour abaisser la production de la protéine gardienne, et des ARN circulaires, qui sont des molécules en forme d'anneau capables d'absorber ces interrupteurs et d'empêcher leur fonctionnement. Les chercheurs ont utilisé des modèles informatiques pour cartographier quels types de molécules circulaires pourraient interagir avec les microARN spécifiques affectés par ce changement génétique. Leur analyse a révélé que, bien que de nombreuses interactions de ce type existent dans le corps humain, deux molécules circulaires spécifiques étaient nettement plus actives dans les tissus prostatiques cancéreux par rapport aux tissus bénins. Ces deux molécules, dérivées de gènes nommés ARID1B et NR3C1, se sont révélées être activées dans les échantillons de cancer, suggérant qu'elles pourraient faire partie de la machinerie qui permet au cancer de croître lorsque l'interrupteur génétique est actionné.

L'étude a également examiné comment ce changement génétique peut voyager à travers les familles aux côtés d'autres variations génétiques. Dans les populations d'origine européenne, ce changement spécifique est souvent hérité conjointement avec une autre variation rare dans une autre partie du même gène, un schéma qui n'a pas été observé de la même manière dans d'autres groupes. Cela suggque que l'histoire de l'ascendance d'une population façonne la manière dont ces risques génétiques sont transmis. Les chercheurs ont conclu que, bien que leurs conclusions au Brésil soient limitées par le petit nombre de personnes porteuses du gène, ce travail constitue un premier aperçu crucial de la manière dont cette variation se comporte dans le tissu prostatique non cancéreux. Plus important encore, ils ont ouvert une nouvelle porte vers la compréhension des modes indirects par lesquels les cellules régulent leurs mécanismes de sécurité les plus importants. En mettant en lumière le rôle potentiel de ces molécules circulaires, l'étude offre une perspective nouvelle pour de futures expériences, invitant les scientifiques à tester si ces molécules spécifiques en forme d'anneau sont effectivement le maillon manquant dans la façon dont ce changement génétique influence le développement des maladies de la prostate.