Germline TP53 noncoding variant (rs78378222) prevalence in cohorts of prostatic adenocarcinoma and benign prostatic hyperplasia: further evidence from southern Brazil and novel insights into its functional impact mediated by the circRNAs-miRNAs-TP53 regulatory axis

मानव शरीर की प्रत्येक कोशिका में निर्देशों का एक समूह होता है, एक आनुवंशिक ब्लूप्रिंट जो यह निर्धारित करता है कि वह कैसे बढ़ती है, विभाजित होती है और अंततः मरती है। इन निर्देशों के बीच एक महत्वपूर्ण खंड है जिसे TP53 जीन के रूप में जाना जाता है, जिसे अक्सर शरीर के 'मास्टर गार्डियन' (मुख्य संरक्षक) के रूप में वर्णित किया जाता है। इसका काम कोशिका के स्वास्थ्य की निगरानी करना है; यदि डीएनए क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो यह जीन कोशिका को विभाजित होना रोकने या स्वयं को नष्ट करने का आदेश देता है, जिससे ट्यूमर बनने से रोका जा सके। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि इस जीन के मुख्य कोडिंग भाग में त्रुटियां कैंसर का कारण बन सकती हैं, वे अभी केवल उन सूक्ष्म निर्देशों को समझना शुरू कर रहे हैं जो आनुवंशिक संदेश के बिल्कुल अंत में स्थित गैर-कोडिंग क्षेत्रों में पाए जाते हैं। ये अंतिम हिस्से स्वयं प्रोटीन नहीं बनाते हैं, बल्कि वे वॉल्यूम नॉब (आवाज़ नियंत्रित करने वाले बटन) और स्विच की तरह कार्य करते हैं, जो यह नियंत्रित करते हैं कि सुरक्षात्मक प्रोटीन वास्तव में कितना उत्पादित होता है और वह कितने समय तक रहता है। इस अंतिम हिस्से में एक विशिष्ट परिवर्तन को यूरोपीय आबादी में विभिन्न प्रकार के कैंसरों के उच्च जोखिम से जोड़ा गया है, लेकिन दुनिया के अन्य हिस्सों में इसका व्यवहार, और उन स्थितियों में इसकी भूमिका जो अभी कैंसर नहीं बनी हैं, एक रहस्य बना हुआ है।

दक्षिणी ब्राजील के शोधकर्ताओं ने पुरुषों के एक बड़े समूह में इस विशिष्ट आनुवंशिक भिन्नता की जांच करने के लिए एक अध्ययन किया, जिसमें प्रोस्टेट कैंसर वाले और प्रोस्टेट के एक सामान्य, गैर-कैंसरयुक्त वृद्धि (enlargement) वाले दोनों प्रकार के पुरुषों को शामिल किया गया। उन्होंने डीएनए अनुक्रम में एक बहुत छोटे बदलाव पर ध्यान केंद्रित किया जो यह बदल देता है कि कोशिका संरक्षक प्रोटीन के अंतिम निर्देशों को कैसे पढ़ती है। 320 पुरुषों के रक्त के नमूनों की जांच करके, टीम ने पाया कि यह विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन उनकी स्थानीय आबादी में काफी दुर्लभ है। यह केवल एक प्रोस्टेट कैंसर वाले व्यक्ति और एक सौम्य (benign) स्थिति वाले व्यक्ति में दिखाई दिया, जो दोनों समूहों में एक प्रतिशत से भी कम की आवृत्ति को दर्शाता है। यह यूरोपीय अध्ययनों में देखे गए आंकड़ों से काफी कम है, जो यह सुझाव देता है कि जनसंख्या की आनुवंशिक संरचना इस बात में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है कि यह जोखिम कारक कितना सामान्य है। निष्कर्ष यह पुष्टि करते हैं कि हालांकि यह भिन्नता ब्राजील में मौजूद है, लेकिन यह अन्य स्थानों की तुलना में प्रोस्टेट संबंधी समस्याओं का व्यापक चालक (driver) नहीं है।

केवल यह गिनने से परे कि कितने लोगों में यह जीन था, अध्ययन ने यह समझने के लिए जैविक अनुसंधान के एक नए क्षेत्र में प्रवेश किया कि यह भिन्नता कैसे काम करती है। वैज्ञानिकों ने माइक्रोआरएनए (microRNAs) नामक सूक्ष्म अणुओं से जुड़े एक जटिल नेटवर्क की खोज की, जो संरक्षक प्रोटीन के उत्पादन को कम करने के लिए 'डिम्मर स्विच' (प्रकाश मंद करने वाले स्विच) की तरह कार्य करते हैं, और सर्कुलर आरएनए (circular RNAs), जो छल्ले के आकार के अणु होते हैं जो इन स्विचों को सोख सकते हैं और उन्हें काम करने से रोक सकते हैं। शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करके यह मानचित्रित किया कि कौन से सर्कुलर अणु विशिष्ट माइक्रोआरएनए के साथ परस्पर क्रिया कर सकते हैं जो इस आनुवंशिक परिवर्तन से प्रभावित होते हैं। उनके विश्लेषण से पता चला कि हालांकि मानव शरीर में ऐसे कई इंटरैक्शन मौजूद हैं, दो विशिष्ट सर्कुलर अणु कैंसरयुक्त प्रोस्टेट ऊतकों में सौम्य ऊतकों की तुलना में काफी अधिक सक्रिय थे। ये दो अणु, जो ARID1B और NR3C1 नामक जीन से उत्पन्न होते हैं, कैंसर के नमलों में अधिक सक्रिय पाए गए, जो यह सुझाव देते हैं कि वे उस मशीनरी का हिस्सा हो सकते हैं जो कैंसर को बढ़ने में मदद करती है जब आनुवंशिक स्विच चालू होता है।

अध्ययन ने यह भी देखा कि यह आनुवंशिक परिवर्तन अन्य आनुवंशिक विविधताओं के साथ परिवारों में कैसे यात्रा करता है। यूरोपीय मूल की आबादी में, यह विशिष्ट परिवर्तन अक्सर उसी जीन के दूसरे भाग में एक अन्य दुर्लभ भिन्नता के साथ विरासत में मिलता है, एक ऐसा पैटर्न जो अन्य समूहों में इसी तरह नहीं देखा गया। यह सुझाव देता है कि किसी जनसंख्या के पूर्वजों का इतिहास इस बात को आकार देता है कि ये आनुवंशिक जोखिम कैसे आगे बढ़ते हैं। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि ब्राजील में उनके निष्कर्षों की सीमा इस मामले में सीमित है कि इस जीन को ले जाने वाले लोगों की संख्या कम है, लेकिन यह कार्य गैर-कैंसरयुक्त प्रोस्टेट ऊतक में इस भिन्नता के व्यवहार को समझने के लिए एक महत्वपूर्ण पहली झलक प्रदान करता है। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि उन्होंने कोशिकाओं द्वारा अपने सबसे महत्वपूर्ण सुरक्षा तंत्रों को अप्रत्यक्ष रूप से विनियमित करने के तरीकों को समझने के लिए एक नया द्वार खोल दिया है। इन विशिष्ट सर्कुलर अणुओं की संभावित भूमिका को उजागर करके, यह अध्ययन भविष्य के प्रयोगों के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है, जो वैज्ञानिकों को यह परीक्षण करने के लिए आमंत्रित करता है कि क्या ये विशिष्ट छल्ले के आकार के अणु वास्तव में वह कड़ी हैं जो इस आनुवंशिक परिवर्तन को प्रोस्टेट रोग के विकास को प्रभावित करने में मदद करती है।