Galectin-9 promotes immune persistence of tyrosine kinase inhibitor-tolerant cells in oncogene-driven non-small cell lung cancer
تكشف هذه الدراسة أن خلايا سرطان الرئة غير الصغيرة الصغيرة الخلوية التي تتحمل مثبطات تيروزين كيناز ترفع من تنظيم غالكتين-9 للتهرب من المناعة بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية، وأن استنفاد غالكتين-9 يستعيد التصفية المناعية لهذه الخلايا المستمرة المتحملة للعقاقير، مما يمنع تكرار الورم ويحسن البقاء على قيد الحياة.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
لا يزال سرطان الرئة هو السبب الرئيسي للوفاة المرتبطة بالسرطان في جميع أنحاء العالم، وغالباً ما يكون ذلك لأن المرض يُكتشف في وقت متأخر جداً بحيث لا يمكن علاجه. بالنسبة للمرضى الذين تحرك أورامهم أخطاء جينية محددة، مثل الطفرات في جين EGFR، يمتلك الأطباء أدوات قوية تسمى مثبطات تيروزين كيناز. هذه الأدوية هي جزيئات صغيرة تعمل مثل مفتاح دقيق، حيث تطفئ المفتاح المعطل الذي يخبر خلايا السرطان بالنمو. في كثير من الحالات، تعمل هذه الأدوية بشكل دراماتيكي، مما يؤدي إلى انكماش الأورام ومنح المرضى سنوات من الحياة. ومع ذلك، يظهر نمط محبط: فالسرطان يعود دائماً تقريباً. حتى عندما يبدو أن الدواء قد قضى على الورم المرئي، تنجو مجموعة صغيرة وخفية من الخلايا. هؤلاء الناجون، المعروفون باسم "المتسللون المتحملون للدواء"، يكمنون في حالة خمول أو ينمون ببطء، ليعاودوا الاستيقاظ في النهاية مسببين انتكاسة تكون أصعب في العلاج من المرض الأصلي. التحدي المركزي للطب الحديث ليس فقط قتل الجزء الأكبر من السرطان، بل إيجاد طريقة للقضاء على هؤلاء الناجين غير المرئيين قبل أن يضربوا مرة أخرى.
لقد كشف فريق من الباحثين في جامعة هيوغو الطبية ومؤسسات متعاونة عن آلية محددة يستخدمها هؤلاء الناجون للاختباء من دفاعات الجسم الطبيعية، وحددوا طريقة لنزع تلك الحماية. في دراستهم، ركزوا على الجهاز المناعي الفطري، وهو خط الدفاع الأول في الجسم والذي يشمل الخلايا القاتلة الطبيعية (Natural Killer Cells). وعلى عكس الجهاز المناعي التكيفي، الذي يتعلم التعرف على علامات السرطان المحددة بمرور الوقت، يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية مهاجمة الخلايا غير الطبيعية فوراً دون الحاجة إلى تعلم ذلك. اكتشف الباحثون أنه عندما تتعرض خلايا سرطان الرئة لمثبطات تيروزين كيناز، فإنها تفعل شيئاً غير متوقع: إنها تنتج كمية هائلة من بروتين يسمى "جالكتين-9" (galectin-9). يعمل هذا البروتين كدرع؛ فعندما يظهر على سطح خلايا السرطان، فإنه يرتبط بمستقبلات على الخلايا القاتلة الطبيعية ويخبرها فعلياً بالتوقف عن العمل، مما يمنعها من قتل السرطان. ومن خلال حظر هذه الإشارة، وجد الباحثون أن بإمكانهم إيقاظ الخلايا القاتلة الطبيعية والسماح لها بمطاردة وتدمير الناجين المتحملين للدواء.
بدأ التحقيق بمراقبة ما يحدث داخل خلايا سرطان الرئة عند علاجها بأدوية مثل "أوسيميرتينيب" (osimertinib) أو "أليكيتينيب" (alectinib). وجد الباحثون أن هذه الأدوية، بينما توقف الخلايا عن الانقسام، فإنها في الواقع تحفز مفتاحاً جينياً داخل نواة الخلايا الناجية. هذا المفتاح، الذي يتحكم فيه منظم يسمى IRF-1، يقوم بتفعيل الجين الذي ينتج جالكتين-9. في المختبر، عندما عرض الباحثون خلايا السرطان لهذه الأدوية، ارتفعت مستويات جالكتين-9 بشكل حاد. ثم اختبروا ما إذا كان هذا البروتين هو السبب في قدرة الخلايا على النجاة من هجوم الجهاز المناعي. فعندما أضافوا الخلايا القاتلة الطبيعية إلى طبق يحتوي على خلايا سرطانية عولجت بالدواء، واجهت الخلايا المناعية صعوبة في قتل السرطان. ومع ذلك، عندما استخدم الباحثون أداة جينية لإزالة قدرة خلايا السرطان على إنتاج جالكتين-9، أصبحت الخلايا القاتلة الطبيعية فعالة للغاية، حيث قضت على الناجين تماماً. وهذا يشير إلى أن الدواء نفسه كان يساعد السرطان عن غير قصد على الاختباء من خلال تعزيز إنتاج هذا البروتين الواقي.
ولرؤية ما إذا كان هذا الديناميكي ينطبق على كائن حي، انتقل الفريق إلى تجارب باستخدام فئران تفتقر إلى نوع معين من الخلايا المناعية ولكنها لا تزال تمتلك خلايا قاتلة طبيعية. حقنوا هذه الفئران بخلايا سرطان الرئة التي يمكنها إما إنتاج جالكتين-9 أو لا تستطيع إنتاجه. وعندما عولجت هذه الفئران بدواء السرطان، انكمشت الأورام في كلتا المجموعتين. ولكن بمجرد توقف العلاج، بدأت الأورام في الفئران التي تمتلك خلايا السرطان الطبيعية المنتجة للجالكتين في النمو مجدداً بسرعة. في المقابل، أظهرت الفئران التي تمتلك خلايا سرطانية تفتقر إلى الجالكتين عودة أبطأ بكثير للمرض. ثم ذهب الباحثون إلى أبعد من ذلك باختبار جسم مضاد علاجي مصمم لحظر جالكتين-9. وعندما دمجوا هذا الجسم المضاد مع دواء السرطان القياسي، تم كبح الأورام لفترة أطัง بكثير مقارنة بالدواء وحده. وقد أكد هذا أن الجسم المضاد يمكنه تحييد درع السرطان، مما يسمح لجسم الإنسان بخلاياه القاتلة الطبيعية بإتمام المهمة.
نظر الباحثون أيضاً في المرضى البشر لمعرفة ما إذا كان هذا النمط يتطابق مع الواقع. فحصوا عينات من أنسجة لـ 57 مريضاً يعانون من نوع محدد من سرطان الرئة الذين عولجوا بـ "أوسيميرتينيب". ووجدوا أن المرضى الذين كانت أورامهم تحتوي على مستويات عالية من جالكتين-9 لم يستجيبوا بشكل مختلف في البداية؛ فقد عمل الدواء لديهم بنفس كفاءة أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة. ومع ذلك، كانت النتيجة طويلة المدى مختلفة تماماً. فقد شهد المرضى الذين لديهم مستويات عالية من جالكتين-9 عودة لسرطانهم في وقت أقرب بكثير، بمتوسط بقاء خالٍ من تقدم المرض قدره 18 شهراً، مقارنة بـ 45 شهراً لأولئك الذين لديهم مستويات منخفضة. تماشى هذا السريري مع النتائج المختبرية تماماً: لم يمنع البروتين الدواء من العمل في البداية، لكنه سمح للخلايا المتبقية بالبقاء على قيد الحياة من جهود التنظيف التي يقوم بها الجهاز المناعي والنمو مجدداً لاحقاً.
تشير الدراسة إلى أن الطريق نحو علاج دائم لهذا النوع من سرطان الرئة قد يكمن في دمج الأدوية الموجودة مع استراتيجية جديدة لتعطيل هذا الدرع المحدد. لقد أثبت الباحثون أن الخلايا المتحملة للدواء تعتمد على جالكتين-9 للإفلات من الجهاز المناعي الفطري، وأن إزالة هذه الحماية تسمح للخلايا القاتلة الطبيعية بالقضاء على الناجين. وبينما أجريت الدراسة في بيئات مختبرية ونماذج حيوانية، وكانت البيانات البشرية استرجاعية، فإن الاتساق عبر هذه الطرق المختلفة يشير إلى حقيقة بيولوجية واضحة. تشير النتائج إلى أن استهداف جالكتين-9 يمكن أن يغير علاج سرطان الرئة المدفوع بالأورام الجينية، محولاً الهجوع المؤقت إلى هجوع دائم من خلال ضمان أن الخلايا القليلة التي تنجو من هجوم الدواء الأولي لا تُترك لتختبئ وتتكاثر. يقدم هذا النهج طريقة محتملة للتغلب على المقاومة الحتمية التي تحد حالياً من نجاح حتى أكثر العلاجات المستهدفة تقدماً.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.