Galectin-9 promotes immune persistence of tyrosine kinase inhibitor-tolerant cells in oncogene-driven non-small cell lung cancer

Le cancer du poumon reste la principale cause de décès par cancer dans le monde, souvent parce que la maladie est détectée trop tard pour être guérie. Pour les patients dont les tumeurs sont entraînées par des erreurs génétiques spécifiques, telles que des mutations du gène EGFR, les médecins disposent d'outils puissants appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase. Ce sont des médicaments à petites molécules qui agissent comme une clé précise, éteignant l'interrupteur défectueux qui ordonne aux cellules cancéreuses de croître. Dans de nombreux cas, ces médicaments fonctionnent de manière spectaculaire, réduisant les tumeurs et offrant des années de vie aux patients. Pourtant, un schéma frustrant émerge : le cancer revient presque toujours. Même lorsqu'un médicament semble éliminer la tumeur visible, un minuscule groupe de cellules cachées survit. Ces survivantes, connues sous le nom de cellules persistantes tolérantes au médicament, restent en sommeil ou croissent lentement, se réveillant finalement pour provoquer une rechute plus difficile à traiter que la maladie initiale. Le défi central de la médecine moderne n'est pas seulement de tuer la majeure partie du cancer, mais de trouver un moyen d'éliminer ces survivantes invisibles avant qu'elles ne frappent à nouveau.

Une équipe de chercheurs de l'Université médicale de Hyogo et d'institutions collaboratrices a découvert un mécanisme spécifique que ces survivantes utilisent pour se cacher des défenses naturelles du corps, et ils ont identifié un moyen de supprimer cette protection. Dans leur étude, ils se sont concentrés sur le système immunitaire inné, la première ligne de défense du corps qui comprend les cellules tueuses naturelles (Natural Killer ou NK). Contrairement au système immunitaire adaptatif, qui apprend à reconnaître des marqueurs cancéreux spécifiques au fil du temps, les cellules tueuses naturelles peuvent attaquer les cellules anormales immédiatement sans avoir besoin d'être instruites. Les chercheurs ont découvert que lorsque les cellules du cancer du poumon sont exposées à des inhibiteurs de la tyrosine kinase, elles font quelque chose d'inattendu : elles produisent une quantité massive d'une protéine appelée galectine-9. Cette protéine agit comme un bouclier. Lorsqu'elle apparaît à la surface des cellules cancéreuses, elle se lie aux récepteurs des cellules tueuses naturelles et leur dit de fait de ne pas intervenir, empêchant ainsi de tuer le cancer. En bloquant ce signal, les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient réveiller les cellules tueuses naturelles et leur permettre de traquer et de détruire les survivantes tolérantes au médicament.

L'enquête a commencé par l'observation de ce qui se passe à l'intérieur des cellules du cancer du poumon lorsqu'elles sont traitées avec des médicaments comme l'osimertinib ou l'alectinib. Les chercheurs ont constaté que ces médicaments, bien qu'arrêtant la division des cellules, déclenchent en réalité un interrupteur génétique à l'intérieur du noyau des cellules survivantes. Cet interrupteur, contrôlé par un régulateur appelé IRF-1, active le gène qui produit la galectine-9. En laboratoire, lorsque les chercheurs ont exposé les cellules cancéreuses à ces médicaments, les niveaux de galectine-9 ont augmenté brusquement. Ils ont ensuite testé si cette protéine était la raison pour laquelle les cellules pouvaient survivre à l'attaque du système immunitaire. Lorsqu'ils ont ajouté des cellules tueuses naturelles à une boîte de culture contenant des cellules cancéreuses ayant été traitées avec le médicament, les cellules immunitaires avaient du mal à tuer le cancer. Cependant, lorsque les chercheurs ont utilisé un outil génétique pour supprimer la capacité des cellules cancéreuses à produire de la galectine-9, les cellules tueuses naturelles sont devenues extrêmement efficaces, éliminant complètement les survivantes. Cela suggérait que le médicament lui-même aidait par inadvertance le cancer à se cacher en stimulant la production de cette protéine protectrice.

Pour voir si cette dynamique se vérifiait dans un organisme vivant, l'équipe est passée à des expériences utilisant des souris dépourvues d'un type spécifique de cellule immunitaire mais possédant toujours des cellules tueuses naturelles. Ils ont injecté ces souris avec des cellules de cancer du poumon capables ou non de produire de la galectine-9. Lorsque les souris étaient traitées avec le médicament anticancéreux, les tumeurs diminuaient dans les deux groupes. Mais dès que le traitement s'arrêtait, les tumeurs chez les souris portant les cellules cancéreuses normales produisant de la galectine commençaient à croître rapidement. En revanche, les souris avec les cellules cancéreuses déficientes en galectine présentaient un retour de la maladie beaucoup plus lent. Les chercheurs ont ensuite poussé l'expérience plus loin en testant un anticorps thérapeutique conçu pour bloquer la galectine-9. Lorsqu'ils ont combiné cet anticorps avec le médicament anticancéreux standard, les tumeurs ont été supprimées pendant une période significativement plus longue par rapport au médicament seul. Cela a confirmé que l'anticorps pouvait neutraliser le bouclier du cancer, permettant aux propres cellules tueuses naturelles du corps de terminer le travail.

Les chercheurs ont également examiné des patients humains pour voir si ce schéma correspondait à la réalité. Ils ont examiné des échantillons de tissus provenant de 57 patients atteints d'un type spécifique de cancer du poumon qui avaient été traités par osimertinib. Ils ont constaté que les patients dont les tumeurs présentaient des taux élevés de galectine-9 ne répondaient pas différemment au début ; le médicament fonctionnait aussi bien pour eux que pour ceux ayant des taux faibles. Cependant, le résultat à long terme était très différent. Les patients présentant des taux élevés de galectine-9 voyaient leur cancer revenir beaucoup plus tôt, avec une survie sans progression médiane de 18 mois, contre 45 mois pour ceux ayant des taux faibles. Ces données cliniques s'alignaient parfaitement avec les résultats de laboratoire : la protéine n'empêchait pas le médicament de fonctionner initialement, mais elle permettait aux cellules cancéreuses restantes de survivre aux efforts de nettoyage du système immunitaire et de repousser plus tard.

L'étude suggère que la voie vers une guérison durable de ce type de cancer du poumon pourrait résider dans la combinaison des médicaments existants avec une nouvelle stratégie visant à désactiver ce bouclier spécifique. Les chercheurs ont démontré que les cellules tolérantes au médicament dépendent de la galectine-9 pour échapper au système immunitaire inné, et que la suppression de cette protection permet aux cellules tueuses naturelles d'éliminer les survivantes. Bien que l'étude ait été menée dans des cadres de laboratoire et sur des modèles animaux, et que les données humaines soient rétrospectives, la cohérence à travers ces différentes méthodes pointe vers une vérité biologique claire. Les conclusions indiquent que cibler la galectine-9 pourrait transformer le traitement du cancer du poumon piloté par des oncogènes, transformant une rémission temporaire en une rémission durable en garantissant que les rares cellules qui survivent à l'attaque initiale du médicament ne soient pas laissées à se cacher et à se multiplier. Cette approche offre un moyen potentiel de surmonter la résistance inévitable qui limite actuellement le succès, même des thérapies ciblées les plus avancées.