Galectin-9 promotes immune persistence of tyrosine kinase inhibitor-tolerant cells in oncogene-driven non-small cell lung cancer

폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인으로 남아 있으며, 이는 종종 질병이 완치하기에 너무 늦게 발견되기 때문입니다. EGFR 유전자의 돌연변이와 같은 특정 유전적 오류에 의해 종양이 유발되는 환자들에게 의사들은 티로신 키나아제 억제제라는 강력한 도구를 사용할 수 있습니다. 이것은 마치 정밀한 열쇠처럼 작동하여, 암세포에게 성장하라고 명령하는 고장 난 스위치를 꺼버리는 작은 분자 형태의 약물입니다. 많은 경우, 이 약물들은 종양을 줄이고 환자들에게 수년의 삶을 선사하며 극적인 효과를 보입니다. 그러나 좌절스러운 패턴이 나타납니다. 암이 거의 항상 재발한다는 것입니다. 약물이 눈에 보이는 종양을 완전히 없앤 것처럼 보일 때조차도, 아주 작고 숨겨진 세포 집단이 살아남습니다. '약물 내성 지속 세포(drug-tolerant persisters)'라고 알려진 이 생존자들은 휴면 상태로 누워 있거나 느리게 성장하다가, 결국 원래의 질병보다 치료하기 더 까다로운 재발을 일으키기 위해 다시 깨어납니다. 현대 의학의 핵심 과제는 단순히 암의 덩어리를 죽이는 것이 아니라, 이들이 다시 공격하기 전에 이 보이지 않는 생존자들을 제거하는 방법을 찾는 것입니다.

효고 의과대학교와 협력 기관의 연구팀은 이 생존자들이 신체의 자연 방어 기제로부터 숨기 위해 사용하는 특정 메커니즘을 밝혀냈으며, 그 보호막을 벗겨낼 방법을 찾아냈습니다. 연구진은 자연 살해 세포(natural killer cells)를 포함하는 신체의 첫 번째 방어선인 선천 면역 체계에 주목했습니다. 특정 암 표적을 인식하도록 학습하는 적응 면역 체계와 달리, 자연 살해 세포는 가르침을 받을 필요 없이 즉각적으로 비정상적인 세포를 공격할 수 있습니다. 연구진은 폐암 세포가 티로신 키나아제 억제제에 노출될 때 예상치 못한 행동을 한다는 것을 발견했습니다. 바로 갈렉틴-9(galectin-9)이라는 단백질을 대량으로 생성하는 것입니다. 이 단백질은 방패 역할을 합니다. 암세포 표면에 이 단백질이 나타나면, 자연 살해 세포의 수용체와 결합하여 효과적으로 그들에게 물러나라고 명령함으로써 암세포를 죽이는 것을 방지합니다. 연구진은 이 신호를 차단함으로써 자연 살해 세포를 깨워 생존자들을 추적하고 파괴할 수 있다는 것을 발견했습니다.

연구는 오시머티닙(osimertinib)이나 알렉티닙(alectinib)과 같은 약물로 폐암 세포를 처리할 때 세포 내부에서 어떤 일이 일어나는지 관찰하는 것으로 시작되었습니다. 연구진은 이러한 약물들이 세포 분열을 멈추게 하지만, 실제로는 생존하는 세포들의 핵 내부에서 유전적 스위치를 작동시킨다는 것을 발견했습니다. IRF-1이라는 조절 인자에 의해 제어되는 이 스위치는 갈렉틴-9을 생성하는 유전자를 켭니다. 실험실에서 연구진이 암세포를 이러한 약물에 노출했을 때, 갈렉틴-9의 수치는 급격히 상승했습니다. 그 후 연구진은 이 단백질이 세포들이 면역 체계의 공격에서 살아남을 수 있는 이유인지 테스트했습니다. 약물 처리된 암세포가 담긴 접시에 자연 살해 세포를 추가했을 때, 면역 세포들은 암세포를 죽이는 데 어려움을 겪었습니다. 그러나 연구진이 유전적 도구를 사용하여 암세포가 갈렉틴-9을 만드는 능력을 제거했을 때, 자연 살해 세포는 매우 효과적으로 변하여 생존자들을 완전히 소멸시켰습니다. 이는 약물 자체가 보호 단백질의 생성을 촉진함으로써 의도치 않게 암이 숨는 것을 돕고 있었음을 시사했습니다.

이 역학 관계가 살아있는 유기체에서도 동일하게 유지되는지 확인하기 위해, 연구팀은 특정 유형의 면역 세포는 없지만 자연 살해 세포는 보유하고 있는 생쥐를 이용한 실험으로 넘어갔습니다. 연구진은 갈렉틴-9을 생성할 수 있거나 생성할 수 없는 폐암 세포를 이 생쥐들에게 주입했습니다. 쥐들에게 암 치료제를 투여했을 때, 두 그룹 모두에서 종양은 줄어들었습니다. 그러나 치료를 중단하자마자, 정상적인 갈렉틴 생성 암세포를 가진 쥐들의 종양은 빠르게 다시 자라나기 시작했습니다. 반면, 갈렉틴 결핍 암세포를 가진 쥐들은 질병의 회복 속도가 훨씬 느렸습니다. 연구진은 여기서 한 단계 더 나아가 갈렉틴-9을 차단하도록 설계된 치료용 항체를 테스트했습니다. 이 항체를 표준 암 치료제와 병용했을 때, 종양은 약물 단독 사용 시보다 훨씬 더 오랫동안 억제되었습니다. 이는 항체가 암의 방패를 중화시켜 신체의 자연 살해 세포가 남은 일을 마무리할 수 있게 해준다는 것을 확인해주었습니다.

연구진은 또한 이 패턴이 현실에서도 일치하는지 확인하기 위해 인간 환자들을 조사했습니다. 연구진은 오시머티닙으로 치료받은 특정 유형의 폐암 환자 57명의 조직 샘플을 검사했습니다. 그 결과, 종양 내 갈렉틴-9 수치가 높은 환자들도 처음에는 반응이 다르지 않았으며, 약물은 낮은 수치의 환자들과 마찬가지로 잘 작동했습니다. 그러나 장기적인 결과는 매우 달랐습니다. 갈렉틴-9 수치가 높은 환자들은 암이 훨씬 빨리 재발했으며, 무진행 생존 기간(progression-free survival) 중앙값은 18개월이었습니다. 이는 낮은 수치의 환자들이 보여준 45개월과 대조적이었습니다. 이 임상 데이터는 실험실의 결과와 완벽하게 일치했습니다. 즉, 이 단백질은 초기에 약물의 작용을 막지는 않지만, 남은 암세포가 면역 체계의 정리 작업을 피하고 나중에 다시 자라나도록 허용하는 역할을 한다는 것입니다.

이 연구는 이러한 유형의 폐암에 대한 지속적인 완치로 가는 길이 기존 약물에 이 특정 방패를 무력화하는 새로운 전략을 결합하는 데 있을 수 있음을 시사합니다. 연구진은 약물 내성 세포가 선천 면역 체계를 피하기 위해 갈렉틴-9에 의존한다는 것과, 이 보호 기능을 제거하면 자연 살해 세포가 생존자들을 제거할 수 있다는 것을 입증했습니다. 비록 이 연구가 실험실 환경과 동물 모델에서 수행되었고, 인간 데이터는 회고적 연구였지만, 서로 다른 방법론 간의 일관성은 명확한 생물학적 진실을 가리킵니다. 연구 결과는 갈렉틴-9을 표적으로 삼는 것이 온코진(oncogene) 유도형 폐암 치료를 변화시킬 수 있음을 나타냅니다. 즉, 초기 약물 공격에서 살아남은 소수의 세포가 숨어서 증식하도록 내버려 두지 않음으로써, 일시적인 완화 상태를 지속적인 완화로 바꿀 수 있다는 것입니다. 이 접근법은 현재 가장 진보된 표적 치료제의 성공을 제한하고 있는 필연적인 저항성을 극복할 수 있는 잠재적인 방법을 제공합니다.