Galectin-9 promotes immune persistence of tyrosine kinase inhibitor-tolerant cells in oncogene-driven non-small cell lung cancer
这项研究揭示了酪氨酸激酶抑制剂耐受性非小细胞肺癌细胞通过上调半乳糖凝集素-9来逃避自然杀伤细胞介导的免疫，并且耗竭半乳糖凝集素-9可以恢复对这些药物耐受性持久细胞的免疫清除，从而防止肿瘤复发并提高生存率。
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肺癌仍然是全球范围内癌症相关死亡的主要原因，这通常是因为疾病发现得太晚，已无法治愈。对于那些肿瘤由特定基因错误（例如 EGFR 基因突变）驱动的患者，医生拥有被称为酪氨酸激酶抑制剂的强大工具。这些小分子药物就像一把精准的钥匙，能够关闭那个指示癌细胞生长的损坏开关。在许多情况下，这些药物的效果非常显著，能使肿瘤缩小并为患者争取数年的生命。然而，一个令人沮丧的模式出现了：癌症几乎总是会复发。即使药物似乎消灭了可见的肿瘤，一小群隐藏的细胞仍然存活了下来。这些幸存者被称为“耐药性持久细胞”（drug-tolerant persisters），它们处于休眠状态或生长缓慢，最终苏醒并导致比最初疾病更难治疗的复发。现代医学的核心挑战不仅在于杀死大部分癌症，还在于寻找一种方法，在这些隐形幸存者再次发动攻击之前就将其彻底清除。
来自兵库医科大学及合作机构的研究团队发现了一套这些幸存者用来躲避人体自然防御机制的具体机制，并确定了一种剥离这种保护的方法。在研究中，他们将重点放在先天免疫系统上，这是人体的第一道防线，其中包括自然杀伤细胞（natural killer cells）。与需要通过学习才能识别特定癌症标记的适应性免疫系统不同，自然杀伤细胞无需经过学习即可立即攻击异常细胞。研究人员发现，当肺癌细胞暴露于酪氨酸激酶抑制剂时，它们会做出出人意料的反应：产生大量的名为 galectin-9 的蛋白质。这种蛋白质充当了一面盾牌。当它出现在癌细胞表面时，它会结合到自然杀伤细胞上的受体，并有效地命令它们“原地待命”，从而阻止它们杀死癌症。研究人员发现，通过阻断这一信号，他们可以唤醒自然杀伤细胞，让它们去追踪并摧毁这些耐药性持久细胞。
这项调查始于观察肺癌细胞在接受 osimertinib 或 alectinib 等药物治疗时内部发生了什么。研究人员发现，这些药物虽然停止了细胞的分裂，但实际上触发了存活细胞细胞核内的遗传开关。这个由名为 IRF-1 的调节因子控制的开关，开启了产生 galectin-9 的基因。在实验室中，当研究人员让癌细胞暴露在这些药物中时，galectin-9 的水平急剧上升。随后，他们测试了这种蛋白质是否是细胞能够逃避免疫系统攻击的原因。当研究人员将自然杀伤细胞加入到经过药物处理的癌细胞培养皿中时，免疫细胞难以杀死癌症。然而，当研究人员使用一种遗传工具移除癌细胞制造 galectin-9 的能力时，自然杀伤细胞变得极其高效，完全消灭了这些幸存者。这表明，药物本身在无意中通过增强这种保护性蛋白质的产生，帮助了癌症进行隐藏。
为了观察这种动态在活体生物中是否成立，研究团队转向使用缺乏特定免疫细胞但仍保有自然杀伤细胞的小鼠进行实验。他们向这些小鼠注射了要么不能产生 galectin-9、要么可以产生 galectin-9 的肺癌细胞。当这些小鼠接受癌症药物治疗时，两组小鼠的肿瘤都缩小了。但一旦停止治疗，那些携带正常 galectin 产生型癌细胞的小鼠，其肿瘤开始迅速重新生长。相比之下，携带 galectin 缺失型癌细胞的小鼠，疾病复发的速度要慢得多。研究人员随后更进一步，测试了一种旨在阻断 galectin-9 的治疗性抗体。当他们将这种抗体与标准的癌症药物结合使用时，肿瘤被抑制的时间比单独使用药物显著延长。这证实了该抗体可以中和癌症的盾牌，让身体自身的自然杀伤细胞完成最后的任务。
研究人员还观察了人类患者，以查看这种模式是否符合现实。他们检查了 57 名接受过 osimertinib 治疗的特定类型肺癌患者的组织样本。他们发现，肿瘤中 galectin-9 水平较高的患者在最初阶段的反应并没有不同；药物对他们的效果与低水平患者一样好。然而，长期结果却截然不同。galectin-9 水平高的患者癌症回归得更快，中位无进展生存期为 18 个月，而低水平患者则为 45 个月。这些临床数据与实验室发现完美契合：这种蛋白质在最初并没有阻止药物发挥作用，但它允许剩余的癌细胞在免疫系统的清理工作中存活下来并随后再生长。
这项研究表明，治愈这类肺癌的途径可能在于将现有药物与一种禁用这种特定盾牌的新策略相结合。研究人员证明，耐药性细胞依赖 galectin-9 来逃避先天免疫系统，而移除这种保护可以使自然杀伤细胞消除这些幸存者。虽然这项研究是在实验室环境和动物模型中进行的，且人类数据是回顾性的，但不同方法之间的一致性指向了一个清晰的生物学真相。研究结果表明，针对 galectin-9 可能会改变这类癌基因驱动型肺癌的治疗方式，通过确保在初始药物攻击后存活下来的少数细胞无法隐藏并增殖，从而将暂时缓解转化为持久缓解。这种方法为克服目前限制甚至最先进靶向疗法成功的必然耐药性提供了一种潜在途径。
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