Galectin-9 promotes immune persistence of tyrosine kinase inhibitor-tolerant cells in oncogene-driven non-small cell lung cancer

फेफड़ों का कैंसर दुनिया भर में कैंसर से होने वाली मृत्यु का प्रमुख कारण बना हुआ है, अक्सर इसलिए क्योंकि यह बीमारी इलाज के लिए बहुत देर से पाई जाती है। उन रोगियों के लिए जिनके ट्यूमर विशिष्ट आनुवंशिक त्रुटियों, जैसे कि EGFR जीन में उत्परिवर्तन (mutations) द्वारा संचालित होते हैं, डॉक्टरों के पास 'टाइरोसिन काइनेज इनहिबिटर्स' (tyrosine kinase inhibitors) नामक शक्तिशाली उपकरण हैं। ये छोटे-अणु वाले ड्रग्स एक सटीक चाबी की तरह कार्य करते हैं, जो उस टूटे हुए स्विच को बंद कर देते हैं जो कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने का निर्देश देता है। कई मामलों में, ये दवाएं नाटकीय रूप से काम करती हैं, ट्यूमर को सिकोड़ देती हैं और रोगियों को वर्षों का जीवन प्रदान करती हैं। फिर भी, एक निराशाजनक पैटर्न उभरता है: कैंसर लगभग हमेशा वापस आ जाता है। भले ही कोई दवा दृश्यमान ट्यूमर को पूरी तरह खत्म कर दे, फिर भी जीवित कोशिकाओं का एक छोटा, छिपा हुआ समूह बच जाता है। ये उत्तरजीवी, जिन्हें 'ड्रग-टोलरेंट पर्सिस्टर्स' (drug-tolerant persisters) कहा जाता है, सुप्त अवस्था में रहते हैं या धीरे-धीरे बढ़ते हैं, और अंततः पुनरावृत्ति (relapse) का कारण बनते हैं जो मूल रोग की तुलना में अधिक कठिन होता है। आधुनिक चिकित्सा के लिए केंद्रीय चुनौती केवल कैंसर के बड़े हिस्से को मारना नहीं है, बल्कि इन अदृश्य उत्तरजीवियों को दोबारा हमला करने से पहले समाप्त करने का तरीका खोजना है।

ह्योगो मेडिकल यूनिवर्सिटी और सहयोगी संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने उस विशिष्ट तंत्र का खुलासा किया है जिसका उपयोग ये उत्तरजीवी शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणालियों से छिपने के लिए करते हैं, और उन्होंने उस सुरक्षा को हटाने का एक तरीका भी पहचाना है। अपने अध्ययन में, उन्होंने जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली (innate immune system) पर ध्यान केंद्रित किया, जो शरीर की रक्षा की पहली पंक्ति है और जिसमें 'नेचुरल किलर सेल्स' (natural killer cells) शामिल हैं। अनुकूलित (adaptive) प्रतिरक्षा प्रणाली के विपरीत, जो समय के साथ विशिष्ट कैंसर मार्करों को पहचानना सीखती है, नेचुरल किलर कोशिकाएं बिना कुछ सीखे तुरंत असामान्य कोशिकाओं पर हमला कर सकती हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब फेफड़ों के कैंसर की कोशिकाओं को टाइरोसिन काइनेज इनहिबिटर्स के संपर्क में लाया जाता है, तो वे एक अप्रत्याशित कार्य करती हैं: वे 'गैलेक्टिन-9' (galectin-9) नामक प्रोटीन की भारी मात्रा का उत्पादन करती हैं। यह प्रोटीन एक ढाल के रूप में कार्य करता है। जब यह कैंसर कोशिकाओं की सतह पर दिखाई देता है, तो यह नेचुरल किलर कोशिकाओं के रिसेप्टर्स से जुड़ जाता है और प्रभावी रूप से उन्हें रुकने का संकेत देता है, जिससे उन्हें कैंसर को मारने से रोका जा जाता है। इस संकेत को अवरुद्ध करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि वे नेचुरल किलर कोशिकाओं को जगा सकते हैं और उन्हें उत्तरजीवी कोशिकाओं का पीछा करने और उन्हें नष्ट करने की अनुमति दे सकते हैं।

यह जांच इस बात के अवलोकन से शुरू हुई कि ओसिमर्टिनिब (osimertinib) या एलेक्टिनिब (alectinib) जैसी दवाओं से उपचारित किए जाने पर फेफड़ों के कैंसर की कोशिकाओं के भीतर क्या होता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि ये दवाएं, हालांकि कोशिकाओं को विभाजित होने से रोकती हैं, वास्तव में जीवित रहने वाली कोशिकाओं के केंद्रक (nucleus) के भीतर एक आनुवंशिक स्विच को सक्रिय कर देती हैं। यह स्विच, IRF-1 नामक नियामक द्वारा नियंत्रित होता है, जो गैलेक्टिन-9 का उत्पादन करने वाले जीन को चालू कर देता है। प्रयोगशाला में, जब शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं को इन दवाओं के संपर्क में लाया, तो गैलेक्टिन-9 का स्तर तेजी से बढ़ गया। इसके बाद उन्होंने परीक्षण किया कि क्या यह प्रोटीन ही कारण था जिससे कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली के हमले में जीवित रह सकीं। जब शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं के एक डिश में, जिसे दवा से उपचारित किया गया था, नेचुरल किलर कोशिकाएं डालीं, तो प्रतिरक्षा कोशिकाएं कैंसर को मारने में संघर्ष करती दिखीं। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने एक आनुवंशिक उपकरण का उपयोग करके कैंसर कोशिकाओं की गैलेक्टिन-9 बनाने की क्षमता को हटा दिया, तो नेचुरल किलर कोशिकाएं अत्यधिक प्रभावी हो गईं, जिसने उत्तरजीवियों को पूरी तरह से खत्म कर दिया। इससे यह संकेत मिला कि दवा स्वयं अनजाने में इस सुरक्षात्मक प्रोटीन के उत्पादन को बढ़ाकर कैंसर को छिपने में मदद कर रही थी।

यह देखने के लिए कि क्या यह गतिशीलता एक जीवित जीव में भी सच है, टीम ने उन चूहों का उपयोग करके प्रयोगों को आगे बढ़ाया जिनमें एक विशिष्ट प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका की कमी थी लेकिन फिर भी उनमें नेचुरल किलर कोशिकाएं मौजूद थीं। उन्होंने इन चूहों में फेफड़ों के कैंसर की कोशिकाएं इंजेक्ट कीं जो या तो गैलेक्टिन-9 का उत्पादन कर सकती थीं या नहीं। जब चूहों को कैंसर की दवा दी गई, तो दोनों समूहों में ट्यूमर सिकुड़ गए। लेकिन जैसे ही उपचार रुका, गैलेक्टिन-उत्पादित करने वाले सामान्य कैंसर वाले चूहों में ट्यूमर तेजी से वापस बढ़ने लगे। इसके विपरीत, गैलेक्टिन-रहित कैंसर वाले चूहों में बीमारी की वापसी बहुत धीमी देखी गई। शोधकर्ताओं ने इसे एक चिकित्सीय एंटीबॉडी का परीक्षण करके एक कदम आगे बढ़ाया जिसे गैलेक्टिन-9 को ब्लॉक करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। जब उन्होंने इस एंटीबॉडी को मानक कैंसर दवा के साथ मिलाया, तो अकेले दवा की तुलना में ट्यूमर लंबे समय तक दबे रहे। इसने पुष्टि की कि एंटीबॉडी कैंसर के कवच को बेअसर कर सकती है, जिससे शरीर की अपनी नेचुरल किलर कोशिकाएं काम पूरा कर सकें।

शोधकर्ताओं ने मानव रोगियों पर भी नज़र डाली ताकि यह देखा जा सके कि क्या यह पैटर्न वास्तविकता से मेल खाता है। उन्होंने ओसिमर्टिनिब से उपचारित एक विशिष्ट प्रकार के फेफड़ों के कैंसर वाले 57 रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) की जांच की। उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर में गैलेक्टिन-9 का स्तर उच्च था, वे शुरुआत में अलग तरह से प्रतिक्रिया नहीं दे रहे थे; दवा उनके लिए भी उतनी ही प्रभावी थी जितने कि कम स्तर वाले लोगों के लिए। हालांकि, दीर्घकालिक परिणाम बहुत अलग थे। उच्च गैलेक्टिन-9 स्तर वाले रोगियों में कैंसर बहुत जल्दी वापस आया, जिसमें औसत प्रोग्रेशन-फ्री सर्वाइवल (progression-free survival) 18 महीने था, जबकि कम स्तर वालों के लिए यह 45 महीने था। यह नैदानिक डेटा प्रयोगशाला के निष्कर्षों के साथ पूरी तरह मेल खाता था: प्रोटीन ने शुरुआत में दवा के काम करने को नहीं रोका, बल्कि इसने शेष कैंसर कोशिकाओं को प्रतिरक्षा प्रणाली के सफाई प्रयासों से बचने और बाद में पुनर्विकास करने की अनुमति दी।

यह अध्ययन सुझाव देता है कि इस प्रकार के फेफड़ों के कैंसर के स्थायी इलाज का मार्ग मौजूदा दवाओं को इस विशिष्ट ढाल को अक्षम करने की एक नई रणनीति के साथ जोड़ने में निहित हो सकता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि ड्रग-टोलरेंट कोशिकाएं जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने के लिए गैलेक्टिन-9 पर निर्भर करती हैं, और इस सुरक्षा को हटाने से नेचुरल किलर कोशिकाएं उत्तरजीवियों को खत्म कर सकती हैं। हालांकि यह अध्ययन प्रयोगशाला सेटिंग्स और पशु मॉडल में किया गया था, और मानव डेटा पूर्वव्यापी (retrospective) था, विभिन्न तरीकों में निरंतरता एक स्पष्ट जैविक सत्य की ओर इशारा करती है। निष्कर्ष बताते हैं कि गैलेक्टिन-9 को लक्षित करना इस प्रकार के ऑन्कोजीन-ड्रिवन (oncogene-driven) फेफड़ों के कैंसर के उपचार को बदल सकता है, जिससे अस्थायी राहत को एक टिकाऊ राहत में बदला जा सके, यह सुनिश्चित करते हुए कि शुरुआती दवा हमले से बचने वाली कुछ कोशिकाएं छिपकर संख्या बढ़ाने के लिए न छूट जाएं। यह दृष्टिकोण एक संभावित तरीका प्रदान करता है जिससे उस अपरिहार्य प्रतिरोध (resistance) को दूर किया जा सकता है जो वर्तमान में सबसे उन्नत लक्षित उपचारों की सफलता को सीमित करता है।