Galectin-9 promotes immune persistence of tyrosine kinase inhibitor-tolerant cells in oncogene-driven non-small cell lung cancer

Longitudinale longkanker blijft de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte wereldwijd, vaak omdat de ziekte te laat wordt ontdekt voor een genezing. Voor patiënten wier tumoren worden gedreven door specifieke genetische fouten, zoals mutaties in het EGFR-gen, hebben artsen krachtige hulpmiddelen genaamd tyrosinekinaseremmers. Dit zijn kleinmoleculaire medicijnen die werken als een precieze sleutel, die de kapotte schakelaar uitzet die de kankercellen vertelt om te groeien. In veel gevallen werken deze medicijnen spectaculair, waardoor tumoren krimpen en patiënten jaren extra leven geven. Toch ontstaat er een frustrerend patroon: de kanker keert bijna altijd terug. Zelfs wanneer een medicijn de zichtbare tumor lijkt weg te vagen, overleeft een kleine, verborgen groep cellen. Deze overlevers, bekend als drug-tolerante persistenten, liggen in rust of groeien langzaam, om uiteindelijk weer tot leven te komen en een recidief te veroorzaken dat moeilijker te behandelen is dan de oorspronkelijke ziekte. De centrale uitdaging voor de moderne geneeskunde is niet alleen het doden van de bulk van de kanker, maar het vinden van een manier om deze onzichtbare overlevers te elimineren voordat ze opnieuw kunnen toeslaan.

Een team onderzoekers van de Hyogo Medical University en samenwerkende instellingen heeft een specifiek mechanisme ontdekt dat deze overlevers gebruiken om zich te verbergen voor de natuurlijke afweer van het lichaam, en zij hebben een manier geïdentificeerd om die bescherming weg te nemen. In hun studie richtten zij zich op het aangeboren immuunsysteem, de eerste verdedigingslinie van het lichaam die onder andere natuurlijke killercellen (natural killer cells) omvat. In tegen tegenstelling tot het adaptieve immuunsysteem, dat leert om specifieke kankermarkers te herkennen over een bepaalde tijd, kunnen natuurlijke killercellen abnormale cellen onmiddellijk aanvallen zonder dat ze daarvoor getraind hoeven te worden. De onderzoekers ontdekten dat wanneer longkankercellen worden blootgesteld aan tyrosinekinaseremmers, ze iets onverwachts doen: ze produceren een enorme hoeveelheid van een eiwit genaamd galectine-9. Dit eiwit werkt als een schild. Wanneer dit op het oppervlak van de kankercellen verschijnt, bindt het aan receptoren op de natuurlijke killercellen en zegt effectief tegen hen dat ze moeten afwachten, waardoor wordt voorkomen dat ze de kanker doden. Door dit signaal te blokkeren, ontdekten de onderzoekers dat ze de natuurlijke killercellen konden activeren en hen in staat konden stellen de drug-tolerante overlevers op te sporen en te vernietigen.

Het onderzoek begon met het observeren van wat er binnen de longkankercellen gebeurt wanneer ze worden behandeld met medicijnen zoals osimertinib of alectinib. De onderzoekers ontdekten dat deze medicijnen, hoewel ze de cellen stoppen met delen, in feite een genetische schakelaar activeren in de kern van de overlevende cellen. Deze schakelaar, gecontroleerd door een regulator genaamd IRF-1, zet het gen aan dat de productie van galectine-9 aanstuurt. In het laboratorium, toen de onderzoekers de kankercellen blootstelden aan deze medicijnen, stegen de niveaus van galectine-9 scherp. Ze testten vervolgens of dit eiwit de reden was waarom de cellen konden overleven tijdens de aanval van het immuunsysteem. Wanneer ze natuurlijke killercellen toevoegden aan een kweekbak met kankercellen die met het medicijn waren behandeld, hadden de immuuncellen moeite om de kanker te doden. Echter, toen de onderzoekers een genetisch hulpmiddel gebruikten om het vermogen van de kankercellen om galectine-9 te produceren te verwijderen, werden de natuurlijke killercellen uiterst effectief en vernietigden ze de overlevers volledig. Dit suggereerde dat het medicijn zelf onbedoeld de kanker hielp te verbergen door de productie van dit beschermende eiwit te stimuleren.

Om te zien of deze dynamiek ook standhield in een levend organisme, gingen de onderzoekers over tot experimenten met muizen die een specifiek type immuuncel misten, maar nog steeds over natuurlijke killercellen beschikten. Zij injecteerden deze muizen met longkankercellen die ofwel wel of niet in staat waren om galectine-9 te produceren. Wanneer de muizen werden behandeld met het kankermedicijn, krompen de tumoren in beide groepen. Maar zodra de behandeling stopte, begonnen de tumoren in de muizen met de normale, galectine-producerende kankercellen snel weer te groeien. In contrast hiermee vertoonden de muizen met de galectine-arme kankercellen een veel langzamere terugkeer van de ziekte. De onderzoekers gingen vervolgens een stap verder door een therapeutisch antilichaam te testen dat ontworpen is om galectine-9 te blokkeren. Wanneer zij dit antilichaam combineerden met het standaard kankermedicijn, werd de progressie van de tumoren aanzienlijk langer onderdrukt vergeleken met het medicijn alleen. Dit bevestigde dat het antilichaam het schild van de kanker kon neutraliseren, waardoor het eigen lichaam van de muis de klus kon afmaken met behulp van de natuurlijke killercellen.

De onderzoekers keken ook naar menselijke patiënten om te zien of dit patroon overeenkwam met de realiteit. Zij onderzochten weefselmonsters van 57 patiënten met een specifiek type longkanker die behandeld waren met osimertinib. Zij vonden dat patiënten wiens tumoren hoge niveaus van galectine-9 vertoonden, in eerste instantie niet anders reageerden; het medicijn werkte net zo goed voor hen als voor degenen met lage niveaus. Echter, de langetermijnuitkomst was zeer verschillend. Patiënten met hoge niveaus van galectine-9 zagen hun kanker veel eerder terugkeren, met een mediane progressievrije overleving van 18 maanden, vergeleken met 45 maanden voor degenen met lage niveaus. Deze klinische data kwamen perfect overeen met de laboratoriumbevindingen: het eiwit zorgde er niet voor dat het medicijn in eerste instantie minder goed werkte, maar het stelde de resterende kankercellen in staat om te overleven tijdens de opruimwerkzaamheden van het immuunsysteem en later weer te groeien.

De studie suggereert dat de weg naar een blijvende genezing voor dit type longkanker kan liggen in het combineren van bestaande medicijnen met een nieuwe strategie om dit specifieke schild uit te schakelen. De onderzoekers hebben aangetoond dat de drug-tolerante cellen vertrouwen op galectine-9 om het aangeboren immuunsysteem te ontwijken, en dat het wegnemen van deze bescherming de natuurlijke killercellen in staat stelt om de overlevers te elimineren. Hoewel de studie werd uitgevoerd in laboratoriumomstandigheden en diermodellen, en de menselijke data retrospectief waren, wijst de consistentie tussen deze verschillende methoden op een duidelijke biologische waarheid. De bevindingen geven aan dat het targeten van galectine-9 de behandeling van oncogeen-gedreven longkanker zou kunnen transformeren, door een tijdelijke remissie te veranderen in een duurzame remissie, door ervoor te zorgen dat de weinige cellen die de initiële aanval van het medicijn overleven, niet verborgen blijven en zich niet kunnen vermenigvuldigen. Deze aanpak biedt een potentiële manier om de onvermijdelijke resistentie te overwinnen die momenteel het succes van zelfs de meest geavanceerde gerichte therapieën beperkt.