Galectin-9 promotes immune persistence of tyrosine kinase inhibitor-tolerant cells in oncogene-driven non-small cell lung cancer

Il tumore al polmone rimane la principale causa di morte per cancro in tutto il mondo, spesso perché la malattia viene diagnosticata troppo tardi per una guarigione. Per i pazienti i cui tumori sono guidati da specifici errori genetici, come le mutazioni nel gene EGFR, i medici dispongono di strumenti potenti chiamati inibitori della tirosina chinasi. Questi sono farmaci a piccola molecola che agiscono come una chiave precisa, spegnendo l'interruttore guasto che dice alle cellule cancerose di crescere. In molti casi, questi farmaci funzionano in modo drammatico, rimpicciolendo i tumori e regalando anni di vita ai pazienti. Eppure, emerge un modello frustrante: il cancro ritorna quasi sempre. Anche quando un farmaco sembra eliminare il tumore visibile, un piccolo gruppo nascosto di cellule sopravvive. Questi sopravvissuti, noti come persistenti tolleranti al farmaco, giacciono dormienti o crescono lentamente, per poi risvegliarsi ed eventualmente causare una recidiva più difficile da trattare rispetto alla malattia originale. La sfida centrale per la medicina moderna non è solo uccidere la massa del cancro, ma trovare un modo per eliminare questi sopravvissuti invisibili prima che possano colpire di nuovo.

Un team di ricercatori dell'Università Medica di Hyogo e di istituzioni collaboratrici ha scoperto un meccanismo specifico che questi sopravvissuti utilizzano per nascondersi dalle difese naturali del corpo, e ha identificato un modo per privarli di tale protezione. Nel loro studio, si sono concentrati sul sistema immunitario innato, la prima linea di difesa del corpo che include le cellule natural killer. A differenza del sistema immunitario adattativo, che impara a riconoscere specifici marcatori tumorali nel tempo, le cellule natural killer possono attaccare le cellule anormali immediatamente, senza bisogno di essere istruite. I ricercatori hanno scoperto che quando le cellule del cancro al polmone sono esposte agli inibitori della tirosina chinasi, esse compiono un'azione inaspettata: producono una quantità massiccia di una proteina chiamata galectina-9. Questa proteina agisce come uno scudo. Quando appare sulla superficie delle cellule cancerose, si lega ai recettori delle cellule natural killer e dice loro efficacemente di fermarsi, impedendo loro di uccidere il cancro. Bloccando questo segnale, i ricercatori hanno scoperto di poter risvegliare le cellule natural killer e permettere loro di dare la caccia e distruggere i sopravvissuti tolleranti al farmaco.

L'indagine è iniziata osservando cosa accade all'interno delle cellule del cancro al polmone quando vengono trattate con farmaci come osimertinib o alectinib. I ricercatori hanno scoperto che questi farmaci, pur impedendo alle cellule di dividersi, attivano in realtà un interruttore genetico all'interno del nucleo delle cellule sopravvissute. Questo interruttore, controllato da un regolatore chiamato IRF-1, attiva il gene che produce la galectina-9. In laboratorio, quando i ricercatori hanno esposto le cellule tumorali a questi farmaci, i livelli di galectina-9 sono aumentati drasticamente. Hanno poi testato se questa proteina fosse la ragione per cui le cellule potevano sopravvivere all'attacco del sistema immunitario. Quando hanno aggiunto cellule natural killer in una piastra con cellule cancerose che erano state trattate con il farmaco, le cellule immunitarie faticavano a uccidere il cancro. Tuttavia, quando i ricercatori hanno utilizzato uno strumento genetico per rimuovere la capacità delle cellule cancerose di produrre galectina-9, le cellule natural killer sono diventate altamente efficaci, eliminando completamente i sopravvissuti. Ciò ha suggerito che il farmaco stesso stesse involontariamente aiutando il cancro a nascondersi, potenziando la produzione di questa proteina protettiva.

Per vedere se questa dinamica valesse anche in un organismo vivente, il team si è spostato su esperimenti utilizzando topi privi di un tipo specifico di cellula immunitaria ma che possedevano ancora le cellule natural killer. Hanno iniettato in questi topi cellule di cancro al polmone che potevano o non potevano produrre galectina-9. Quando i topi venivano trattati con il farmaco contro il cancro, i tumori si rimpicciolivano in entrambi i gruppi. Ma non appena il trattamento terminava, i tumori nei topi con le normali cellule cancerose produttrici di galectina iniziavano a ricrescere rapidamente. Al contrario, i topi con le cellule cancerose carenti di galectina mostravano un ritorno della malattia molto più lento. I ricercatori hanno poi fatto un passo ulteriore testando un anticorpo terapeutico progettato per bloccare la galectina-9. Quando hanno combinato questo anticorpo con il farmaco standard contro il cancro, i tumori sono stati soppressi per un tempo significativamente più lungo rispetto al solo farmaco. Ciò ha confermato che l'anticorpo poteva neutralizzare lo scudo del cancro, permettendo alle cellule natural killer del corpo di finire il lavoro.

I ricercatori hanno anche esaminato pazienti umani per vedere se questo schema corrispondesse alla realtà. Hanno esaminato campioni di tessuto di 57 pazienti con un tipo specifico di cancro al polmone che erano stati trattati con osimertinib. Hanno scoperto che i pazienti i cui tumori presentavano alti livelli di galectina-9 non rispondevano diversamente all'inizio; il farmaco funzionava altrettanto bene per loro quanto per quelli con bassi livelli. Tuttavia, l'esito a lungo termine era molto diverso. I pazienti con alti livelli di galectina-9 vedevano il proprio cancro tornare molto prima, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 18 mesi, rispetto ai 45 mesi di quelli con bassi livelli. Questo dato clinico si allineava perfettamente con i risultati di laboratorio: la proteina non impediva inizialmente l'azione del farmaco, ma permetteva alle cellule rimanenti di sopravvivere agli sforzi di pulizia del sistema immunitario e di ricrescere in seguito.

Lo studio suggerisce che la strada verso una cura duratura per questo tipo di cancro al polmone possa risiedere nel combinare i farmaci esistenti con una nuova strategia per disabilitare questo scudo specifico. I ricercatori hanno dimostrato che le cellule tolleranti al farmaco si affidano alla galectina-9 per eludere il sistema immunitario innato, e che rimuovere questa protezione permette alle cellule natural killer di eliminare i sopravvissuti. Sebbene lo studio sia stato condotto in contesti di laboratorio e modelli animali, e i dati umani siano retrospettivi, la coerenza tra questi diversi metodi punta a una chiara verità biologica. Le scoperte indicano che colpire la galectina-9 potrebbe trasformare il trattamento del cancro al polmone guidato da oncogeni, trasformando una remissione temporanea in una duratura, assicurando che le poche cellule che sopravvivono all'attacco iniziale del farmaco non vengano lasciate a nascondersi e moltiplicarsi. Questo approccio offre una potenziale via per superare la resistenza inevitabile che attualmente limita il successo anche delle più avanzate terapie mirate.