Olanzapine increases severity of pulmonary Staphylococcus aureus infection in mice through reduced neutrophil recruitment and activation

بالنسبة لملايين الأشخاص الذين يعيشون مع الفصام والحالات ذات الصلة، توفر فئة من الأدوية المعروفة باسم مضادات الذهان من الجيل الثاني شريان حياة حيوياً. تساعد هذه الأدوية في إدارة الأعراض الشديدة، مما يسمح للأفراد بممارسة حياتهم اليومية باستقرار أكبر. ومع ذلك، لطالما لمحت السجلات الطبية إلى عرض جانبي مقلق: يبدو أن الأشخاص الذين يتناولون هذه الأدوية يموتون من الالتهاب الرئوي بمعدل أكبر من أولئك الذين لا يتناولونها. الالتهاب الرئوي هو عدوى خطيرة في الرئتين حيث تغزو البكتيريا الأكياس الهوائية، ويجب على الجهاز المناعي للجسم أن يقاتل بشراسة للرد عليها. وأحد أهم الجنود في هذه الدفاع هو نوع من خلايا الدم البيضاء يسمى "الخلايا المتعادلة" (neutrophils). تندفع هذه الخلايا إلى موقع العدوى، وتبتلع البكتيريا الغازية، وتطلق مواد كيميائية لتدميرها. وعندما يفشل هذا الاستدعاء، يمكن للعدوى أن تنتشر من الرئتين إلى مجرى الدم، لتصبح أزمة تهدد الحياة. والسؤال الذي ظل يراود المجتمع الطبي هو ما إذا كانت الأدوية نفسها تضعف هذا النظام الدفاعي الطبيعي بطريقة ما، أم أن معدلات الوفيات المرتفعة تعود ببساطة إلى عوامل أخرى مرتبطة بالمرض.

وضع باحثون من كينجز كوليدج لندن وكلية لندن الجامعية (UCL) هدفهم للإجابة على هذا السؤال من خلال النظر مباشرة في كيفية تأثير دواء محدد من مضادات الذهان، وهو "أولانزابين" (olanzapine)، على قدرة الجسم على محاربة بكتيريا رئوية شائعة وخطيرة تسمى "المكورات العنقودية الذهبية" (Staphylococcus aureus). بدأوا باختبار دم بشري في بيئة مختبرية، وخلطه مع البكتيريا والدواء لمعرفة ما إذا كانت الخلايا المناعية ستغير سلوكها. ووجدوا أنه بينما لم يمنع الدواء إنتاج هذه الخلايا البيضاء، إلا أنه بدا وكأنه يُسكت أنظمة الإنذار لديها؛ فقد كانت الخلايا أبطأ في الوصول إلى الموقع وأقل شراسة في هجومها. ومع ذلك، عندما اختبر الباحثون هذا في فئران سليمة لم تتعرض أبداً لتلف في الرئة، لم يبدُ أن الدواء يزيد من سوء العدوى. كانت الفئران لا تزال قادرة على التخلص من البكتايريا بفعالية، حتى مع وجود الدواء في أجسامها. وهذا يشير إلى أن الدواء وحده قد لا يكون السبب الوحيد لزيادة المخاطر الملحوظة لدى المرضى.

تغيرت القصة عندما أدخل الباحثون عاملاً ثانياً: إصابة الرئة المسبقة. في العالم الحقيقي، يعاني الكثير من الناس الذين يتناولون مضادات الذهان أيضاً من أمراض تنفسية مزمنة مثل مرض الانسداد الرئوي المزمن، والذي غالباً ما يرتبط بالتدخين. ولمحاكاة ذلك، صمم الفريق نموذج "الضربة المزدوجة" في الفئران. أولاً، قاموا بإتلاف رئات الحيوانات بمادة تسبب الالتهاب والإصابة، بشكل مشابه لما يحدث في أمراض الرئة المزمنة. ثم عالجوا هذه الفئران المصابة بـ "أولانزابين" قبل إصابتها بالبكتيريا. كانت النتيجة صارخة؛ ففي الفئران ذات الرئات المتضررة، منع الدواء الجهاز المناعي من شن دفاع مناسب. فشلت الخلايا المتعادلة في التجمع بالأعداد الكافية، ولم يتم التخلص من البكتيريا من الرئتين. وبدلاً من بقائها محتواة، انتشرت العدوى إلى الكليتين والطحال، وطورت الفئران استجابة التهابية شديدة وشاملة للجسم. لقد جرد الدواء الجهاز المناعي من سلاحه في اللحظة التي كان فيها بأمس الحاجة إليه، ولكن فقط في الرئات المتضررة بالفعل.

ولمعرفة ما إذا كان هذا يطابق ما يحدث في البشر، حلل الفريق قاعدة بيانات ضخمة للوفيات المرتبطة بالأدوية في المملكة المتحدة. نظروا في الأشخاص الذين ماتوا أثناء تناول "أولانزابين" وتحققوا من سجلاتهم الطبية بحثاً عن علامات لأمراض الرئة، باستخدام الوصفات الطبية للكورتيكوستيرويدات المستنشقة كعلامة على هذه الحالات. ووجدوا أن المرضى الذين كانوا يتناولون "أولانزابين" وكان لديهم أيضاً وصفة طبية لهذه الستيرويدات المستنشقة كانوا أكثر عرضة للموت بسبب الالتهاب الرئوي بشكل ملحوظ من أولئك الذين يتناولون "أولانزابين" وحدهم. دعمت هذه الرابطة الإحصائية النتائج التي ظهرت في الحيوانات: إن الجمع بين دواء مضاد للذهان والضعف الرئوي الكامن خلق عاصفة مثالية خطيرة. كما اختبر الباحثون ما يحدث عند إضافة ستيرويد مستنشق مباشرة إلى الفئران ذات الرئات المتضررة؛ وبينما لم يؤدِ الستيرويد إلى جعل تثبيط المناعة أسوأ بمفرده، إلا أنه أدى إلى تأخير التخلص من البكتيريا عند اقترانه بمضاد الذهان، مما أكد مجدداً أن هذين العلاجين معاً يعيقان قدرة الجسم على محاربة العدوى.

تخلص الدراسة إلى أن "أولانزابين" لا يوقف ببساض إنتاج الخلايا المناعية، بل يضعف قدرتها على الاستجابة بسرعة وفعالية للغزو البكتيري. بالنسبة لشخص سليم برئتين قويتين، قد يكون هذا التأثير المهدئ أمراً يمكن التعايش معه. ولكن بالنسبة لمريض يعاني من تلف رئوي مزمن، حيث يكافح الجهاز المناعي بالفعل للقيض بوظيفته، يمكن للتثبيط الإضافي الذي يسببه الدواء أن يكون الفرق بين التعافي أو الهلاك بسبب العدوى. تشير النتائج إلى ضرورة أن يكون الأطباء يقظين بشكل خاص عند علاج المرضى الذين يتناولون "أولانزابين" ولديهم أيضاً تاريخ من أمراض الجهاز التنفسي. المسألة ليست أن الدواء سام بطبيعته للرئتين، بل إنه يزيل طبقة حماية حاسمة لأولئك الذين تتعرض رئاتهم بالفعل للحصار. يوفر هذا البحث تفسيراً بيولوجياً واضحاً لنمط لاحظه الأطباء لسنوات، مما يسلط الض light على الحاجة إلى مراقبة وثيقة وربما استراتيجيات إدارة مختلفة لهذه المجموعة المحددة من المرضى الأكثر عرضة للخطر.