Olanzapine increases severity of pulmonary Staphylococcus aureus infection in mice through reduced neutrophil recruitment and activation

Pour des millions de personnes vivant avec la schizophrénie et des troubles apparentés, une classe de médicaments connus sous le nom d'antipsychotiques de deuxième génération offre une bouée de sauvetage vitale. Ces médicaments aident à gérer les symptômes graves, permettant aux individus de naviguer dans la vie quotidienne avec une plus grande stabilité. Cependant, les dossiers médicaux laissent entendre depuis longtemps un effet secondaire troublant : les personnes prenant ces médicaments semblent mourir de pneumonie plus souvent que celles qui n'en prennent pas. La pneumonie est une infection grave des poumons où les bactéries envahissent les sacs aériens, et le système immunitaire du corps doit se battre farouchement pour les éliminer. L'un des soldats les plus importants de cette défense est un type de globule blanc appelé neutrophile. Ces cellules se précipitent sur le lieu de l'infection, engloutissent les bactéries envahissantes et libèrent des substances chimiques pour les détruire. Lorsque ce recrutement échoue, l'infection peut se propager des poumons vers la circulation sanguine, devenant une crise potentiellement mortelle. La question qui hante la communauté médicale est de savoir si les médicaments eux-mêmes affaiblissent d'une manière ou d'une autre ce système de défense naturel, ou si les taux de mortalité plus élevés sont simplement dus à d'autres facteurs associés à la maladie.

Des chercheurs du King's College London et de l'University College London ont entrepris de répondre à cette question en examinant directement comment un antipsychotique spécifique, l'olanzapine, affecte la capacité du corps à combattre une bactérie pulmonaire commune et dangereuse, le Staphylococcus aureus. Ils ont commencé par tester du sang humain en laboratoire, en le mélangeant avec la bactérie et le médicament pour voir si les cellules immunitaires changeaient de comportement. Ils ont découvert que, bien que le médicament n'ait pas arrêté la production de ces globules blancs, il semblait plutôt calmer leurs systèmes d'alarme. Les cellules étaient plus lentes à arriver sur les lieux et moins agressives dans leur attaque. Cependant, lorsque les chercheurs ont testé cela sur des souris en bonne santé qui n'avaient jamais subi de lésions pulmonaires, le médicament ne semblait pas aggraver l'infection. Les souris étaient toujours capables d'éliminer les bactéries efficacement, même avec le médicament dans leur organisme. Cela suggérait que le médicament seul pourrait ne pas être la seule cause du risque accru observé chez les patients.

L'histoire a changé lorsque les chercheurs ont introduit un second facteur : une lésion pulmonaire préexistante. Dans le monde réel, de nombreuses personnes qui prennent des antipsychotiques souffrent également de maladies respiratoires chroniques comme la bronchopneumopathie chronique obstructive, souvent liée au tabagisme. Pour imiter cela, l'équipe a créé un modèle à « deux coups » chez les souris. D'abord, ils ont endommagé les poumons des animaux avec une substance provoquant une inflammation et des lésions, similaire à ce qui se passe lors d'une maladie pulmonaire chronique. Ensuite, ils ont traité ces souris endommagées avec de l'olanzapine avant de les infecter avec la bactérie. Le résultat fut frappant. Chez les souris ayant des poumons endommagés, le médicament a empêché le système immunitaire de monter une défense appropriée. Les neutrophiles n'ont pas réussi à se rassembler en nombre suffisant, et les bactéries n'ont pas été éliminées des poumons. Au lieu de rester confinées, l'infection s'est propagée aux reins et à la rate, et les souris ont développé une réponse inflammatoire systémique sévère. Le médicament avait essentiellement désarmé le système immunitaire au moment même où il en avait le plus besoin, mais uniquement dans les poumons déjà compromis.

Pour voir si cela correspondait à ce qui se passe chez l'homme, l'équipe a analysé une base de données massive de décès liés aux médicaments au Royaume-Uni. Ils ont examiné les personnes décédées tout en prenant de l'olanzapine et ont vérifié leurs antécédents médicaux pour déceler des signes de maladie pulmonaire, en utilisant les prescriptions de corticostéroïdes inhalés comme marqueur pour de telles conditions. Ils ont constaté que les patients qui prenaient de l'olanzapine et qui avaient également une prescription pour ces corticoïdes inhalés étaient significativement plus susceptibles de mourir de pneumonie que ceux prenant l'olanzapine seule. Ce lien statistique soutenait les résultats obtenus sur les animaux : la combinaison du médicament antipsychotique et de la vulnérabilité pulmonaire sous-jacente créait une tempête parfaite et dangereuse. Les chercheurs ont également testé ce qui se passait en ajoutant un corticoïde inhalé directement aux souris aux poumons endommagés. Bien que le stéroïde ne rende pas l'immunosuppression pire en soi, il retardait l'élimination des bactéries lorsqu'il était combiné à l'antipsychotique, confirmant davantage que les deux traitements ensemble altèrent la capacité du corps à combattre l'infection.

L'étude conclut que l'olanzapine ne se contente pas d'empêcher le corps de produire des cellules immunitaires, mais qu'elle émousse plutôt sa capacité à répondre rapidement et efficacement à une invasion bactérienne. Chez une personne en bonne santé avec des poumons robustes, cet effet d'atténuation peut être gérable. Mais pour un patient souffrant de dommages pulmonaires chroniques, où le système immunitaire lutte déjà pour fonctionner, la suppression supplémentaire causée par le médicament peut faire la différence entre la guérison et le décès dû à l'infection. Les conclusions suggèrent que les médecins devraient être particulièrement vigilants lorsqu'ils traitent des patients qui prennent de l'olanzapine et qui présentent également un historique de maladie respiratoire. Il ne s'agit pas que le médicament soit intrinsèquement toxique pour les poumons, mais plutôt qu'il retire une couche de protection critique pour ceux dont les poumons sont déjà assiégés. Cette recherche fournit une explication biologique claire à un schéma que les médecins observent depuis des années, soulignant la nécessité d'une surveillance plus étroite et peut-être de stratégies de gestion différentes pour ce groupe spécifique de patients vulnérables.