Olanzapine increases severity of pulmonary Staphylococcus aureus infection in mice through reduced neutrophil recruitment and activation

Für Millionen von Menschen, die mit Schizophrenie und verwandten Erkrankungen leben, stellt eine Klasse von Medikamenten, die als atypische Neuroleptika (zweite Generation) bekannt sind, eine lebenswichtige Rettungslinie dar. Diese Medikamente helfen dabei, schwere Symptome zu kontrollieren, sodass Betroffene den Alltag mit größerer Stabilität bewältigen können. Die Krankenakten deuten jedoch schon lange auf eine beunruhigende Nebenwirkung hin: Menschen, die diese Medikamente einnehmen, scheinen häufiger an Lungenentzündung zu sterben als diejenigen, die es nicht tun. Eine Lungenentzündung ist eine ernsthafte Infektion der Lunge, bei der Bakterien in die Lungenbläschen eindringen und das Immunsystem des Körpers heftig zurückkämpfen muss, um sie zu beseitigen. Einer der wichtigsten Soldaten in dieser Verteidigung ist eine Art von weißen Blutkörperchen, die man Neutrophile nennt. Diese Zellen eilen zum Ort der Infektion, umschließen die eindringenden Bakterien und setzen Chemikalien frei, um sie zu zerstören. Wenn diese Rekrutierung fehlschlägt, kann sich die Infektion von der Lunge in die Blutbahn ausbreiten und zu einer lebensbedrohlichen Krise werden. Die Frage, die in der medizinischen Fachwelt seit langem schwebt, ist, ob die Medikamente selbst irgendwie dieses natürliche Abwehrsystem schwächen oder ob die höheren Sterberaten einfach auf andere Faktoren zurückzuführen sind, die mit der Erkrankung einhergehen.

Forscher des King's College London und des University College London machten sich daran, diese Frage zu beantworten, indem sie untersuchten, wie ein spezifisches atypisches Neuroleptikum, Olanzapin, direkt die Fähigkeit des Körpers beeinflusst, gegen ein häufiges und gefährliches Lungenbakterium namens Staphylococcus aureus vorzugehen. Sie begannen damit, menschliches Blut in einem Laboraufbau zu testen, indem sie es mit den Bakterien und dem Medikament mischten, um zu sehen, ob sich die Immunzellen in ihrem Verhalten veränderten. Sie fanden heraus, dass das Medikament zwar nicht die Produktion dieser weißen Blutkörperchen stoppte, aber scheinbar deren Alarmsystemen eine Dämpfung auferlegte. Die Zellen trafen langsamer am Einsatzort ein und gingen weniger aggressiv bei der Attacke vor. Als die Forscher dies jedoch an gesunden Mäusen testeten, die noch nie Lungenschäden erlitten hatten, schien das Medikament die Infektion nicht schlimmer werden zu lassen. Die Mäuse waren immer noch in der Lage, die Bakterien effektiv zu beseitigen, selbst wenn das Medikament in ihrem System war. Dies deutete darauf sich hin, dass das Medikament allein nicht die alleinige Ursache für das erhöhte Risiko bei Patienten sein könnte.

Die Geschichte änderte sich, als die Forscher einen zweiten Faktor einführten: eine vorbestehende Lungenschädigung. In der realen Welt leiden viele Menschen, die Antipsychotika einnehmen, auch an chronischen Atemwegserkrankungen wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), die oft mit Rauchen verknüpft ist. Um dies nachzuahmen, entwickelten das Team ein „Zwei-Treffer-Modell“ bei Mäusen. Zuerst schädigten sie die Lungen der Tiere mit einer Substanz, die Entzündungen und Verletzungen verursacht, ähnlich dem, was bei chronischen Lungenerkrankungen geschieht. Dann behandelten sie diese geschädigten Mäuse mit Olanzapin, bevor sie sie mit den Bakterien infizierten. Das Ergebnis war drastisch. Bei Mäusen mit geschädigten Lungen verhinderte das Medikament, dass das Immunsystem eine angemessene Verteidigung aufbaute. Die Neutrophilen versäumten es, in ausreichender Zahl zusammenzukommen, und die Bakterien wurden nicht aus der Lunge entfernt. Anstatt eingegrenzt zu bleiben, breitete sich die Infektion auf die Nieren und die Milz aus, und die Mäuse entwickelten eine schwere, körperweite Entzündungsreaktion. Das Medikament hatte das Immunsystem im Grunde entwaffnet, genau in dem Moment, als es am dringendsten benötigt wurde, aber nur in Lungen, die bereits beeinträchtigt waren.

Um zu sehen, ob dies mit dem geschieht, was beim Menschen vorkommt, analysierte das Team eine riesige Datenbank medikamentenbedingter Todesfälle im Vereinigten Königreich. Sie untersuchten Menschen, die während der Einnahme von Olanzapin starben, und prüften ihre Krankengeschichten auf Anzeichen von Lungenerkrankungen, wobei sie Verschreibungen für inhalative Kortikosteroide als Marker für solche Zustände verwendeten. Sie fanden heraus, dass Patienten, die sowohl Olanzapin einnahmen als auch ein Rezept für diese inhalativen Steroide hatten, signifikant wahrscheinlicher an einer Lungenentzündung starben als diejenigen, die nur Olanzapin einnahmen. Diese statistische Verbindung stützte die Ergebnisse aus den Tierversuchen: Die Kombination aus dem Antipsychotikum und der zugrunde liegenden Vulnerabilität der Lunge schuf einen gefährlichen „perfekten Sturm“. Die Forscher testeten auch, was passierte, wenn sie den geschädigten Mäusen direkt ein inhalatives Steroid hinzufügten. Während das Steroid die Immunsuppression für sich genommen nicht verschlimmerte, verzögerte es in Kombination mit dem Antipsychotikum die Beseitigung der Bakterien, was die Erkenntnis weiter bestätigte, dass beide Behandlungen zusammen die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigen, die Infektion zu bekämpfen.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Olanzapin nicht einfach die Produktion von Immunzellen stoppt, sondern vielmehr die Fähigkeit dieser Zellen dämpft, schnell und effektiv auf einen bakteriellen Angriff zu reagieren. Bei einer gesunden Person mit starken Lungen könnte diese Dämpfung handhabbar sein. Aber für einen Patienten mit chronischen Lungenschäden, bei dem das Immunsystem ohnehin schon damit kämpft, ordnungsgemäß zu funktionieren, kann die zusätzliche Unterdrückung durch das Medikament der Unterschied zwischen Genesung und dem Versterben an der Infektion sein. Die Ergebnisse legen nahe, dass Ärzte besonders wachsam sein sollten, wenn sie Patienten behandeln, die Olanzapin einnehmen und zudem eine Vorgeschichte von Atemwegserkrankungen haben. Es ist nicht so, dass das Medikament an sich toxisch für die Lungen ist, sondern dass es eine kritische Schutzschicht für diejenigen entfernt, deren Lungen bereits unter Beschuss stehen. Diese Forschung liefert eine klare biologische Erklärung für ein Muster, das Ärzte seit Jahren beobachten, und unterstreicht die Notwendigkeit einer genaueren Überwachung und vielleicht anderer Managementstrategien für diese spezifische Gruppe vulnerabler Patienten.