Olanzapine increases severity of pulmonary Staphylococcus aureus infection in mice through reduced neutrophil recruitment and activation

Per milioni di persone che vivono con la schizofrenia e patologie correlate, una classe di farmaci nota come antipsicotici di seconda generazione offre un vitale salvagente. Questi farmaci aiutano a gestire i sintomi gravi, permettendo agli individui di navigare la vita quotidiana con maggiore stabilità. Tuttavia, le cartelle cliniche suggeriscono da tempo un preoccupante effetto collaterale: le persone che assumono questi farmaci sembrano morire di polmonite più spesso di quelle che non li assumono. La polmonite è una seria infezione dei polmoni in cui i batteri invadono gli alveoli e il sistema immunitario del corpo deve combattere con forza per eliminarli. Uno dei soldati più importanti in questa difesa è un tipo di globulo bianco chiamato neutrofilo. Queste cellule corrono sul sito dell'infezione, inglobano i batteri invasori e rilasciano sostanze chimiche per distruggerli. Quando questo reclutamento fallisce, l'infezione può diffondersi dai polmoni al sangue, diventando una crisi potenzialmente letale. La domanda che ha assillato la comunità medica è se i farmaci stessi stiano in qualche modo indebolendo questo sistema di difesa naturale, o se i tassi di mortalità più elevati siano semplicemente dovuti ad altri fattori associati alla malattia.

I ricercatori del King's College London e dell'University College London si sono posti l'obiettivo di rispondere a questa domanda osservando direttamente come un farmaco antipsicotico specifico, l'olanzapina, influenzi la capacità del corpo di combattere un comune e pericoloso batterio polmonare chiamato Staphylococcus aureus. Hanno iniziato testando del sangue umano in un ambiente di laboratorio, mescolandolo con il batterio e il farmaco per vedere se le cellule immunitarie cambiassero il loro comportamento. Hanno scoperto che, sebbene il farmaco non interrompesse la produzione di questi globuli bianchi, sembrava invece silenziare i loro sistemi di allarme. Le cellule erano più lente ad arrivare sulla scena e meno aggressive nell'attacco. Tuttavia, quando i ricercatori hanno testato questo in topi sani che non avevano mai avuto danni polmonari, il farmaco non sembrava rendere l'infezione peggiore. I topi erano ancora in grado di eliminare i batteri efficacemente, anche con il farmaco nel loro sistema. Ciò suggeriva che il farmaco da solo potrebbe non essere l'unica causa del rischio aumentato osservato nei pazienti.

La storia è cambiata quando i ricercatori hanno introdotto un secondo fattore: una lesione polmonare preesistente. Nel mondo reale, molte persone che assumono antipsicotici soffrono anche di condizioni respiratorie croniche come la broncopneumopatia cronica ostruttiva, spesso legata al fumo. Per simulare questo, il team ha creato un modello a "due colpi" nei topi. Prima, hanno danneggiato i polmoni degli animali con una sostanza che causa infiammazione e lesioni, simile a ciò che accade nella malattia polmonare cronica. Successivamente, hanno trattato questi topi con lesioni con l'olanzapina prima di infettarli con il batterio. Il risultato è stato netto. Nei topi con polmoni danneggiati, il farmaco ha impedito al sistema immunitario di montare una difesa adeguata. I neutrofili non sono riusciti a radunarsi in numero sufficiente e i batteri non sono stati eliminati dai polmoni. Invece di rimanere contenuti, l'infezione si è diffusa ai reni e alla milza, e i topi hanno sviluppato una grave risposta infiammatoria sistemica. Il farmaco aveva essenzialmente disarmato il sistema immunitario proprio nel momento in cui era più necessario, ma solo nei polmoni che erano già compromessi.

Per vedere se questo corrispondesse a quanto accade negli esseri umani, il team ha analizzato un enorme database di decessi correlati ai farmaci nel Regno Unito. Hanno esaminato persone decedute durante l'assunzione di olanzapina e hanno controllato le loro storie cliniche alla ricerca di segni di malattie polmonari, utilizzando le prescrizioni di corticosteroidi inalatori come indicatore per tali condizioni. Hanno scoperto che i pazienti che assumevano olanzapina e che avevano anche una prescrizione per questi steroidi inalatori avevano una probabilità significativamente maggiore di morire di polmonite rispetto a quelli che assumevano solo olanzapina. Questo legame statistico supportava i risultati sugli animali: la combinazione del farmaco antipsicotico e della vulnerabilità polmonare sottostante creava una tempesta perfetta e pericolosa. I ricercatori hanno anche testato cosa accadesse aggiungendo uno steroide inalato direttamente ai topi con polmoni danneggiati. Sebbene lo steroide non rendesse il monitoraggio dell'immunosoppressione peggiore da solo, esso ha ritardato la clearance dei batteri quando combinato con l'antipsicotico, confermando ulteriormente che i due trattamenti insieme compromettono la capacità del corpo di combattere l'infezione.

Lo studio conclude che l'olanzapina non si limita a impedire al corpo di produrre cellule immunitarie, ma piuttosto ne attenua la capacità di rispondere rapidamente ed efficacemente a un'invasione batterica. In una persona sana con polmoni forti, questo effetto di attenuazione potrebbe essere gestibile. Ma per un paziente con danni polmonari cronici, dove il sistema immunitario sta già lottando per funzionare, la soppressione aggiuntiva causata dal farmaco può fare la differenza tra la guarigione e il soccombere all'infezione. I risultati suggeriscono che i medici dovrebbero essere particolarmente vigili quando trattano pazienti che assumono olanzapina e che hanno anche una storia di malattia respiratoria. Non è che il farmaco sia intrinsecamente tossico per i polmoni, ma piuttosto che rimuove uno strato critico di protezione per coloro i cui polmoni sono già sotto assedio. Questa ricerca fornisce una chiara spiegazione biologica di un modello che i medici hanno osservato per anni, evidenziando la necessità di un monitoraggio più stretto e forse di diverse strategie di gestione per questo specifico gruppo di pazienti vulnerabili.