Olanzapine increases severity of pulmonary Staphylococcus aureus infection in mice through reduced neutrophil recruitment and activation

Voor miljoenen mensen die leven met schizofrenie en verwante aandoeningen, biedt een klasse medicijnen die bekend staan als tweedegeneratie antipsychotica een vitale levenslijn. Deze medicijnen helpen ernstige symptomen te beheersen, waardoor individuen met meer stabiliteit het dagelijks leven kunnen navigeren. Echter, medische dossiers hebben lang gewezen op een verontrustend bijeffect: mensen die deze medicijnen gebruiken, lijken vaker te overlijden aan longontsteking dan mensen die dat niet doen. Longontsteking is een ernstige infectie van de longen waarbij bacteriën de luchtzakjes binnendringen, en het immuunsysteem van het lichaam moet hard terugvechten om ze te klaren. Een van de belangrijkste soldaten in deze verdediging is een type witte bloedcel genaamd een neutrofiel. Deze cellen stormen naar de plaats van de infectie, verslinden de binnendringende bacteriën en laten chemicaliën vrij om ze te vernietigen. Wanneer deze rekrutering faalt, kan de infectie zich van de longen naar de bloedbaan verspreiden, wat een levensbedreigende crisis wordt. De vraag die al geruime tijd in de medische gemeenschap leeft, is of de medicijnen zelf op de een of andere manier dit natuurlijke verdedigingssysteem verzwakken, of dat de hogere sterftecijfers simpelweg te wijten zijn aan andere factoren die geassocieerd zijn met de ziekte.

Onderzoekers van King's College London en University College London zetten zich erin om deze vraag te beantwoorden door direct te kijken naar hoe een specifiek antipsychotisch medicijn, olanzapine, het vermogen van het lichaam beïnvloedt om een veelvoorkomende en gevaarlijke longbacterie genaamd Staphylococcus aureus te bestrijden. Ze begonnen door menselijk bloed in een laboratoriumsetting te testen, waarbij ze het mengden met de bacteriën en het medicijn om te zien of de immuuncellen hun gedrag veranderden. Ze ontdekten dat het medicijn de productie van deze witte bloedcellen niet stopte, maar dat het de alarmsystemen van de cellen leek te verstommen. De cellen waren trager bij de scène aan te komen en minder agressief in hun aanval. Echter, toen de onderzoekers dit testten in gezonde muizen die nog nooit longschade hadden gehad, leek het medicijn de infectie niet erger te maken. De muizen waren nog steeds in staat om de bacteriën effectief te klaren, zelfs met het medicijn in hun systeem. Dit suggereerde dat het medicijn alleen niet de enige oorzaak zou kunnen zijn van het verhoogde risico dat bij patiënten wordt gezien.

Het verhaal veranderde toen de onderzoekers een tweede factor introduceerden: bestaande longschade. In de echte wereld lijden veel mensen die antipsychotica gebruiken ook aan chronische respiratoire aandoeningen zoals chronische obstructieve longziekte, die vaak gelinkt is aan roken. Om dit na te bootsen, creëerden het team een "two-hit"-model in muizen. Eerst beschadigden ze de longen van de dieren met een stof die ontsteking en letsel veroorzaakt, vergelijkbaar met wat er gebeurt bij chronische longziekte. Vervolgens behandelden ze deze beschadigde muizen met olanzapine voordat ze met de bacteriën infecteerden. Het resultaat was schrijnend. In muizen met beschadigde longen voorkwam het medicijn dat het immuunsysteem een goede verdediging opbouwde. De neutrofielen slaagden er niet in om in voldoende aantallen samen te komen, en de bacteriën werden niet uit de longen geklaard. In plaats van binnen de perken te blijven, verspreidde de infectie zich naar de nieren en de milt, en de muizen ontwikkelden een ernstige, lichaamswijde inflammatoire respons. Het medicijn had het immuunsysteem in essentie ontwapend op het moment dat het het hardst nodig was, maar alleen in de longen die al gecompromitteerd waren.

Om te zien of dit overeenkwam met wat er bij mensen gebeurt, analyseerde het team een enorme database van medicatiegerelateerde sterfgevallen in het Verenigd Koninkrijk. Ze bekeken mensen die waren overleden terwijl ze olanzapine gebruikten en controleerden hun medische geschiedenis op tekenen van longziekte, waarbij ze voorschriften voor geïnhaleerde corticosteroïden gebruikten als een marker voor dergelijke condities. Ze ontdekten dat patiënten die zowel olanzapine gebruikten als een voorschrift hadden voor deze geïnhaleerde steroiden, aanzienlijk vaker stierven aan longontsteking dan mensen die alleen olanzapine gebruikten. Deze statistische link ondersteunde de bevindingen bij de dieren: de combinatie van het antipsychotische medicijn en de onderliggende kwetsbaarheid van de longen creëerde een gevaarlijke perfecte storm. De onderzoekers testten ook wat er gebeurde toen ze een geïnhaleerde steroïd direct toevoegden aan de muizen met beschadigde longen. Hoewel de steroïd de immuunsuppressie niet op zichzelf erger maakte, vertraagde het wel de klaring van bacteriën wanneer het in combinatie met het antipsychotische middel werd gebruikt, wat de bevinding verder bevestigde dat beide behandelingen samen het vermogen van het lichaam om de infectie te bestrijden belemmeren.

De studie concludeert dat olanzapine niet simpelweg het lichaam stopt met het maken van immuuncellen, maar eerder het vermogen van de cellen afzwakt om snel en effectief te reageren op een bacteriële invasie. Bij een gezond persoon met sterke longen kan dit dempende effect beheersbaar zijn. Maar voor een patiënt met chronische longschade, waarbij het immuunsysteem al worstelt om goed te functioneren, kan de extra onderdrukking door het medicijn het verschil zijn tussen herstel en bezwijken aan de infectie. De bevindingen suggereren dat artsen bijzonder waakzaam moeten zijn bij het behandelen van patiënten die olanzapine gebruiken en ook een geschiedenis van respiratoire ziekte hebben. Het is niet dat het medicijn inherent toxisch is voor de longen, maar eerder dat het een cruciale laag van bescherming wegneemt voor degenen wiens longen al onder vuur liggen. Dit onderzoek biedt een duidelijke biologische verklaring voor een patroon dat artsen al jaren observeren, en benadrukt de noodzaak voor nauwere monitoring en wellicht andere beheersstrategieën voor deze specifieke groep kwetsbare patiënten.