Olanzapine increases severity of pulmonary Staphylococcus aureus infection in mice through reduced neutrophil recruitment and activation

Para milhões de pessoas que vivem com esquizofrenia e condições relacionadas, uma classe de medicamentos conhecidos como antipsicóticos de segunda geração oferece um suporte vital. Esses fármacos ajudam a gerir sintomas graves, permitindo que os indivíduos naveguem pela vida quotidiana com maior estabilidade. No entanto, os registos médicos há muito sugerem um efeito secundário preocupante: as pessoas que tomam estes medicamentos parecem morrer de pneumonia com mais frequência do que aquelas que não os tomam. A pneumonia é uma infeção grave dos pulmões onde as bactérias invadem os alvéolos, e o sistema imunitário do corpo tem de lutar ferozmente para as eliminar. Um dos soldados mais importantes nesta defesa é um tipo de glóbulo branco chamado neutrófilo. Estas células correm para o local da infeção, engolem as bactérias invasoras e libertam substâncias químicas para as destruir. Quando este recrutamento falha, a infeção pode espalhar-se dos pulmões para a corrente sanguínea, tornando-se uma crise de vida. A questão que paira na comunidade médica é se os próprios medicamentos estão, de alguma forma, a enfraquecer este sistema de defesa natural, ou se as taxas de mortalidade mais elevadas se devem simplesmente a outros fatores associados à doença.

Investigadores do King's College London e da University College London propuseram-se responder a esta questão observando diretamente como um medicamento antipsicótico específico, a olanzapina, afeta a capacidade do corpo de combater uma bactéria pulmonar comum e perigosa chamada Staphylococcus aureus. Começaram por testar sangue humano num ambiente de laboratório, misturando-o com a bactéria e o fármaco para ver se as células imunitárias alteravam o seu comportamento. Descobriram que, embora o fármaco não impedisse a produção destas células brancas, parecia ter silenciado os seus sistemas de alarme. As células eram mais lentas a chegar ao local e menos agressivas no seu ataque. No entanto, quando os investigadores testaram isto em ratos saudáveis que nunca tinham tido danos pulmonares, o fármaco não pareceu tornar a infeção pior. Os ratos ainda eram capazes de eliminar a bactéria de forma eficaz, mesmo com o fármaco no seu organismo. Isto sugeriu que o fármaco sozinho poderia não ser a única causa do risco aumentado observado nos pacientes.

A história mudou quando os investigadores introduziram um segundo fator: lesão pulmonar pré-existente. No mundo real, muitas pessoas que tomam antipsicóticos também sofrem de condições respiratórias crónicas, como a doença pulmonar obstrutiva crónica, frequentemente ligada ao tabagismo. Para mimetizar isto, a equipa criou um modelo de "dois golpes" em ratos. Primeiro, danificaram os pulmões dos animais com uma substância que causa inflamação e lesão, semelhante ao que acontece na doença pulmonar crónica. Depois, trataram estes ratos com danos pulmonares com olanzapina antes de os infetarem com a bactéria. O resultado foi marcante. Em ratos com pulmões danificados, o fármaco impediu o sistema imunitário de montar uma defesa adequada. Os neutrófilos não conseguiram reunir-se em número suficiente e as bactérias não foram eliminadas dos pulmões. Em vez de ficarem contidas, a infeção espalhou-se para os rins e o baço, e os ratos desenvolveram uma resposta inflamatória grave e generalizada pelo corpo. O fármaco tinha essencialmente desarmado o sistema imunitário no momento em que era mais necessário, mas apenas em pulmões que já estavam comprometidos.

Para ver se isto correspondia ao que acontece em humanos, a equipa analisou uma base de dados massiva de mortes relacionadas com fármacos no Reino Unido. Analisaram pessoas que morreram enquanto tomavam olanzapina e verificaram os seus históricos médicos em busca de sinais de doença pulmonar, utilizando prescrições de corticosteroides inalados como um marcador para tais condições. Descobriram que os pacientes que tomavam olanzapina e que também tinham uma prescrição para estes esteroides inalados tinham uma probabilidade significativamente maior de morrer de pneumonia do que aqueles que tomavam apenas olanzapina. Este elo estatístico apoiou os achados nos animais: a combinação do fármaco antipsicótico e da vulnerabilidade pulmonar subjacente criou uma tempestade perfeita e perigosa. Os investigadores também testaram o que acontecia quando adicionavam um esteroide inalado diretamente aos ratos com danos pulmonares. Embora o esteroide não tornasse a supressão imunitária pior por si só, ele retardou a eliminação das bactérias quando combinado com o antipsicótico, confirmando ainda mais que os dois tratamentos juntos prejudicam a capacidade do corpo de combater a infeção.

O estudo conclui que a olanzapina não impede simplesmente o corpo de produzir células imunitárias, mas sim que diminui a capacidade destas de responder de forma rápida e eficaz a uma invasão bacteriana. Numa pessoa saudável com pulmões fortes, este efeito de atenuação pode ser gerível. Mas para um paciente com danos pulmonares crónicos, onde o sistema imunitário já está a lutar para funcionar, a supressão adicional causada pelo fármaco pode ser a diferença entre recuperar e sucumbir à infeção. As descobertas sugerem que os médicos devem estar particularmente vigilantes ao tratar pacientes que tomam olanzapina e que também têm um histórico de doença respiratória. Não é que o fármaco seja inerentemente tóxico para os pulmões, mas sim que remove uma camada crítica de proteção para aqueles cujos pulmões já estão sob cerco. Esta investigação fornece uma explicação biológica clara para um padrão que os médicos têm observado durante anos, destacando a necessidade de uma monitorização mais próxima e, talvez, de estratégias de gestão diferentes para este grupo específico de pacientes vulneráveis.