Neutrophil Extracellular Traps (NETs) drives Blood-Brain Barrier (BBB) leakage, Hippocampal neuronal damage and Cognitive dysfunction: A Therapeutic approach by DNase1
تُظهر هذه الدراسة أن المصائد خارج الخلوية للعدلات (NETs) تسبب تسرب الحاجز الدموي الدماغي، وتلف الخلايا العصبية في الحصين، والخلل الوظيفي المعرفي في نموذج فئران مستحث بواسطة عديد السكريد الشحمي (LPS)، وأن التحلل العلاجي لهذه المصائد باستخدام إنزيم DNase1 يعمل بفعالية على استعادة سلامة الحاجز، وتخفيف الالتهاب العصبي، وتحسين الوظيفة المعرفية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
مع زيادة طول أعمار البشر، تزداد مخاطر فقدان حدة عقولهم، مما يشكل تحديًا عميقًا للعائلات والمجتمعات في جميع أنحاء العالم. لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن الدماغ محمي بحاجز متخصص، وهو ختم محكم بين الدم وأنسجة الدماغ يحافظ على بقاء المواد الضارة في الخارج بينما يسمح بدخول ما هو مطلوب. هذا الحاجز مبني من خلايا متماسكة ببعضها البعض بواسطة روابط بروتينية قوية، تعمل مثل بوابة أمنية عالية المستوى. وعندما تبدأ هذه البوابة في التسرب، ولو بشكل طفيف، يمكن أن يؤدي ذلك إلى سلسلة من التفاعلات التي تدمر خلايا الدماغ وتؤدي إلى فقدان الذاكرة. وقد وجهت الأبحاث الحديثة اهتمامها إلى المستجيبين الأوائل في الجهاز المناعي، وهي خلايا الدم البيضاء التي تسمى "الخلايا المتعادلة" (neutrophils). فعندما تحارب هذه الخلايا العدوى، فإنها تطلق أحيانًا فخًا لزجًا يشبه الشبكة مكونًا من الحمض النووي (DNA) والإنزيمات للإمساك بالدخلاء. وبينما تكون هذه الفخاخ مفيدة في الجسم، إلا أنها قد تصبح مدمرة إذا تشكلت داخل الدماغ، مما قد يؤدي إلى تمزيق البوابة الواقية وإلحاق الضرر بالخلايا المسؤولة عن أفكارنا وذكرياتنا.
في دراسة جديدة، بحث باحثون في جامعة جي تام (GITAM) في الهند في كيفية قيام هذه الفخاخ المناعية بدفع التدهور المعرفي وما إذا كان من الممكن إيقافها. استخدم الفريق نموذجًا على الفئران لمحاكاة حالة من الالتهاب الشديد، وهي حالة معروفة بأنها تحفز إطلاق هذه الشبكات من الحمض النووي. وركزوا على جزء محدد من الدماغ يسمى "الحصين" (hippocampus)، وهو ضروري لتكوين ذكريات جديدة، و"التلفيف المسنن" (dentate gyrus)، وهي منطقة داخل الحصين غالبًا ما تكون أول من يظهر علامات الضرر في حالات الشيخوخة والمرض. أراد الباحثون معرفة ما إذا كانت هذه الفخاخ المناعية تدخل بالفعل إلى الدماغ، وتكسر الحاجز الواقي، وتسبب فقدان الحيوانات للقدرة على التعلم والحركة بتناسق. ولاختبار ذلك، قدموا مادة تسمى "DNase1"، وهو إنزيم يعمل مثل مقصات جزيئية، مصمم خصيصًا لتقطيع الحمض النووي في هذه الفخاخ وإزالتها.
أظهرت النتائج نمطًا واضحًا ومدمّرًا في الفئران التي تلقت محفز الالتهاب. فداخل أدمغة هذه الحيوانات، وجد الباحثون تراكمًا كبيرًا للفخاخ المناعية، تظهر كبنى تشبه الخيوط غنية بإنزيم محدد يسمى "نيوتروفيل إيلاستاز" (neutrophil elastase). لم تكن هذه الهياكل تطفو في مكان قريب فحسب؛ بل تسللت إلى الحصين والضفيرة المشيمية (choroid plexus)، وهي منطقة تساعد في إنتاج السائل المحيط بالدماغ. وقد تزامن هذا الغزو مع انهيار البوابة الواقية؛ حيث انخفض عدد الروابط البروتينية التي تمسك الأوعية الدموية للدماغ، والمعروفة باسم "claudin-5"، وأصبح الحاجز مسربًا بما يكفي للسماح لصبغة زرقاء، حُقنت في مجرى الدم، بالتسرب إلى أنسجة الدماغ. ترجم هذا الضرر الجسدي مباشرة إلى سلوك؛ حيث عانت الفئران من صعوبة في الحفاظ على توازنها فوق قضيب دوار، وأظهرت ضعفًا في الذاكرة في الاختبارات التي توجب عليها التعرف على أشياء جديدة، وفشلت في تذكر مخطط المتاهة. كما أظهرت أدمغتها علامات إجهاد شديد، مع وجود ميتوكوندريا متضررة —وهي محطات الطاقة الصغيرة داخل الخلا— وتراكم النواتج الثانوية الضارة للأكسدة التي يمكن أن تؤدي إلى تآكل أغشية الخلايا.
ومع ذلك، عندما عالج الباحثون الفئران باستخدام "DNase1"، تغيرت النتيجة بشكل كبير. نجح الإنزيم في تفكيك الفخاخ المناعية، مما أدى إلى تنظيف الدماغ من شبكات الحمض النووي اللزجة والإنزيمات المرتبطة بها. ومع إزالة الفخاخ، أظهر الحاجز الواقي علامات الشفاء؛ حيث عادت الروابط البروتينية إلى مستوياتها الطبيعية، وبقيت الصبغة الزرقاء خارج أنسجة الدماغ. أدت الفئران التي عولجت بالإنزيم أداءً أفضل في الاختبارات السلوكية، حيث أظهرت تحسنًا في التوازن وقدرة معززة على التعرف على الأشياء الجديدة، رغم أن التحسن في التوازن لم يصل إلى مستوى الأهمية الإحصائية. وداخل أدمغتها، انخفضت علامات الإجهاد التأكسدي وتضرر الميتوكوندريا بشكل كبير، كما انخفضت مستويات الإشارات الالتهابية التي عادة ما تصرخ طلبًا للمساعدة من الجهاز المناعي. بدا النسيج أكثر صحة، مع وجود عدد أقل من الخلايا الميتة أو المنكمشة، ودليل أقل على الفوضى الخلوية التي شوهدت في المجموعة غير المعالجة.
كما درست الدراسة أيضًا ما لم يحدث بدقة لضمان دقة النتائج. فبينما توقع الباحثون رؤية انخفاض في إنزيم مضاد للأكسدة واحد محدد يسمى "سوبر أكسيد ديسميوتاز" (superoxide dismutase)، لم يجدوا أي فرق معنوي في نشاطه بين المجموعات. وقد استبعد هذا فكرة أن الضرر كان مدفوعًا بنقص في هذا الدفاع المحدد، مما يشير بدلاً من ذلك إلى آلية مختلفة تتعلق ببيروكسيد الهيدروجين وبيروكسيد الدهون (lipid peroxidation)، والتي كانت مرتفقة بالفعل. وأكد الفريق أن الضرر كان مدفوعًا بالفخاخ المناعية نفسها، حيث أدى إزالة هذه الفخاخ باستخدام "DNase1" إلى عكس الآثار، مما كشف عن أنماط بيولوجية معلوماتية رغم بعض التباين في الأهمية الإحصائية. وأشار الباحثون إلى أن هذا النهج يستخدم إنزيمًا معتمدًا بالفعل للاستخدام البشري في علاج حالة رئوية مختلفة، مما يشير إلى أن الطريق لاختبار هذا في البشر قد يكون أقصر من الأدوية الجديدة تمامًا. ومن خلال إظهار أن إزالة هذه الفخاخ المناعية يمكن أن يصلح جدار الدماغ الواقي ويستعيد الوظيفة المعرفية، تقدم الدراسة اتجاهًا ملموسًا جديدًا لفهم وعلاج المراحل المبكرة من فقدان الذاكرة وشيخوخة الدماغ.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.