Neutrophil Extracellular Traps (NETs) drives Blood-Brain Barrier (BBB) leakage, Hippocampal neuronal damage and Cognitive dysfunction: A Therapeutic approach by DNase1
Questo studio dimostra che le trappole extracellulari dei neutrofili (NETs) guidano la perdita della barriera emato-encefalica, il danno neuronale ippocampale e la disfunzione cognitiva in un modello murino indotto da LPS, e che la degradazione terapeutica delle NETs mediante DNase1 ripristina efficacemente l'integrità della barriera, mitiga la neuroinfiammazione e migliora la funzione cognitiva.
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Mentre le persone vivono più a lungo, il rischio di perdere la lucidità mentale cresce, diventando una sfida profonda per le famiglie e le società di tutto il mondo. Gli scienziati sanno da tempo che il cervello è protetto da un confine specializzato, un sigillo ermetico tra il sangue e il tessuto cerebrale che tiene fuori le sostanze nocive lasciando entrare ciò di cui ha bisogno. Questa barriera è costruita da cellule tenute insieme da forti legami proteici, agendo come un cancello di alta sicurezza. Quando questo cancello inizia a perdere, anche solo leggermente, può innescare una reazione a catena che danneggia le cellule cerebrali e porta alla perdita di memoria. La ricerca recente ha rivolto la sua attenzione ai primi soccorritori del sistema immunitario, i globuli bianchi chiamati neutrofili. Quando queste cellule combattono un'infezione, a volte rilasciano una trappola appiccicosa e simile a una ragnatela fatta di DNA ed enzimi per catturare gli invasori. Sebbene utili nel corpo, queste trappole possono diventare distruttive se si formano all'interno del cervello, potenzialmente abbattendo il cancello protettivo e danneggiando le stesse cellule responsabili dei nostri pensieri e ricordi.
In uno studio recente, i ricercatori della GITAM University in India hanno indagato esattamente come queste trappole immunitarie potrebbero guidare il declino cognitivo e se potessero essere fermate. Il team ha utilizzato un modello murino per simulare uno stato di grave infiammazione, una condizione nota per scatenare il rilascio di queste ragnatele di DNA. Si sono concentrati su una parte specifica del cervello chiamata ippocampo, che è essenziale per la formazione di nuovi ricordi, e sul giro dentato, una regione all'interno di esso che è spesso la prima a mostrare segni di danno durante l'invecchiamento e le malattie. I ricercatori volevano vedere se queste trappole immunitarie stessero effettivamente entrando nel cervello, rompendo la barriera protettiva e causando agli animali la perdita della capacità di apprendere e muoversi con coordinazione. Per testare questo, hanno introdotto una sostanza chiamata DNase1, un enzima che agisce come forbici molecolari, specificamente progettato per tagliare il DNA di queste trappole e rimuoverle.
I risultati hanno mostrato un modello chiaro e dannoso nei topi che hanno ricevuto l'innesco dell'infiammazione. All'interno dei cervelli di questi animali, i ricercatori hanno trovato un accumulo significativo delle trappole immunitarie, visibili come strutture filamentose ricche di un enzima specifico chiamato elastasi del neutrofilo. Queste strutture non stavano solo fluttuando nelle vicinanze; avevano infiltrato l'ippocampo e il plesso coroideo, una regione che aiuta a produrre il fluido che circonda il cervello. Questa invasione coincideva con una rottura del cancello protettivo. I legami proteici che tengono insieme i vasi sanguigni cerebrali, noti come claudina-5, sono diminuiti numericamente, e la barriera è diventata abbastanza permeabile da lasciare che un colorante blu, iniettato nel flusso sanguigno, filtrasse nel tessuto cerebrale. Questo danno fisico si è tradotto direttamente in comportamento. I topi faticavano a mantenere l'equilibrio su una barra rotante, mostravano una scarsa memoria nei test in cui dovevano riconoscere nuovi oggetti e non riuscivano a ricordare la disposizione di un labirinto. I loro cervelli mostravano anche segni di grave stress, con mitocondri danneggiati — le minuscole centrali elettriche all'interno delle cellule — e un accumulo di sottoprodotti ossidativi nocivi che possono corrodere le membrane cellulari.
Tuttavia, quando i ricercatori hanno trattato i topi con DNase1, l'esito è cambiato drasticamente. L'enzima ha degradato con successo le trappole immunitarie, ripulendo il cervello dalle ragnatele di DNA appiccicose e dagli enzimi associati. Con le trappole rimosse, la barriera protettiva ha mostrato segni di guarigione; i legami proteici sono tornati ai livelli normali e il colorante blu è rimasto all'esterno del tessuto cerebrale. I topi trattati con l'enzima sono stati più performanti nei test comportamentali, mostrando un migliore equilibrio e una maggiore capacità di riconoscere le cose nuove, sebbene il miglioramento dell'equilibrio non abbia raggiunto la significatività statistica. All'interno dei loro cervelli, i segni di stress ossidativo e di danno mitocondriale sono stati significativamente ridotti, e i livelli di segnali infiammatori che di solito gridano aiuto al sistema immunitario sono scesi nuovamente. Il tessuto appariva più sano, con meno cellule morte o rimpicciolite e meno evidenza del caos cellulare visto nel gruppo non trattato.
Lo studio ha anche esaminato attentamente ciò che non stava accadendo per garantire la precisione dei risultati. Mentre i ricercatori si aspettavano di vedere un calo in un enzima antiossidante specifico chiamato superossido dismutasi, non hanno riscontrato alcuna differenza significativa nella sua attività tra i gruppi. Ciò ha escluso l'idea che il danno fosse guidato da una mancanza di questa particolare difesa, puntando invece a un meccano diverso che coinvolge il perossido di idrogeno e la perossidazione lipidica, che erano invece elevati. Il team ha confermato che il danno era causato dalle trappole immunitarie stesse, poiché la rimozione di esse con DNase1 ha invertito gli effetti, rivelando modelli biologici informativi nonostante alcune variazioni nella significatività statistica. I ricercatori hanno osservato che questo approccio utilizza un enzima già approvato per l'uso umano nel trattamento di una diversa condizione polmonare, suggerendo che la strada per testarlo sulle persone potrebbe essere più breve rispetto a quella per farmaci interamente nuovi. Dimostrando che la rimozione di queste trappole immunitarie può riparare la parete protettiva del cervello e ripristinare la funzione cognitiva, lo studio offre una nuova direzione concreta per comprendere e potenzialmente trattare le prime fasi della perdita di memoria e dell'invecchiamento cerebrale.
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