Neutrophil Extracellular Traps (NETs) drives Blood-Brain Barrier (BBB) leakage, Hippocampal neuronal damage and Cognitive dysfunction: A Therapeutic approach by DNase1
Este estudio demuestra que las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) impulsan la fuga de la barrera hematoencefálica, el daño neuronal hipocampal y la disfunción cognitiva en un modelo de ratón inducido por LPS, y que la degradación terapéutica de las NETs utilizando DNase1 restaura eficazmente la integridad de la barrera, mitiga la neuroinflamación y mejora la función cognitiva.
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A medida que las personas viven más tiempo, el riesgo de perder la agudeza mental aumenta, convirtiéndose en un desafío profundo para las familias y las sociedades de todo el mundo. Los científicos han sabido durante mucho tiempo que el cerebro está protegido por una frontera especializada, un sello hermético entre la sangre y el tejido cerebral que mantiene fuera las sustancias nocivas mientras deja entrar lo que es necesario. Esta barrera está construida a partir de células mantenidas juntas por fuertes enlaces proteicos, actuando como una puerta de alta seguridad. Cuando esta puerta comienza a tener fugas, incluso ligeramente, puede desencadenar una reacción en cadena que daña las células cerebrales y conduce a la pérdida de memoria. La investigación reciente ha centrado su atención en los primeros respondedores del sistema inmunológico, los glóbulos blancos llamados neutrófilos. Cuando estas células combaten una infección, a veces liberan una trampa pegajosa y similar a una telaraña hecha de ADN y enzimas para atrapar a los invasores. Aunque son útiles en el cuerpo, estas trampas pueden volverse destructivas si se forman dentro del cerebro, potencialmente derribando la puerta protectora y dañando las mismísimas células responsables de nuestros pensamientos y recuerdos.
En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad GITAM en la India investigaron exactamente cómo estas trampas inmunitas podrían estar impulsando el declive cognitivo y si podrían detenerse. El equipo utilizó un modelo de ratón para simular un estado de inflamación severa, una condición conocida por desencadenar la liberación de estas redes de ADN. Se centraron en una parte específica del cerebro llamada hipocampo, que es esencial para la formación de nuevos recuerdos, y el giro dentado, una región dentro de este que suele ser la primera en mostrar signos de daño por el envejecimiento y la enfermedad. Los investigadores querían ver si estas trampas inmunes estaban realmente entrando en el cerebro, rompiendo la barrera protectora y causando que los animales perdieran su capacidad de aprender y moverse con coordinación. Para probar esto, introdujeron una sustancia llamada DNase1, una enzima que actúa como tijeras moleculares, diseñada específicamente para cortar el ADN de estas trampas y eliminarlas.
Los resultados mostraron un patrón claro y dañino en los ratones que recibieron el desencadenante de la inflamación. Dentro de los cerebros de estos animales, los investigadores encontraron una acumulación significativa de las trampas inmunes, visibles como estructuras filamentosas ricas en una enzima específica llamada elastasa de neutrófilos. Estas estructuras no solo flotaban cerca; habían infiltrado el hipocampo y el plexo coroideo, una región que ayuda a producir el fluido que rodea al cerebro. Esta invasión coincidió con una ruptura de la puerta protectora. Los enlaces proteicos que mantienen unidas las estructuras de los vasos sanguíneos cerebrales, conocidos como claudina-5, disminuyeron en número, y la barrera se volvió lo suficientemente permeable como para permitir que un tinte azul, inyectado en el torrente sanguíneo, se filtrara en el tejido cerebral. Este daño físico se tradujo directamente en comportamiento. Los ratones tuvieron dificultades para mantener el equilibrio en una varilla giratoria, mostraron una memoria deficiente en pruebas donde tenían que reconocer objetos nuevos y no lograron recordar el diseño de un laberinto. Sus cerebros también mostraron signos de estrés severo, con mitocondrias dañadas —las diminutas centrales eléctricas dentro de las células— y una acumulación de subproductos oxidativos nocivos que pueden corroer las membranas celulares.
Sin embargo, cuando los investigadores trataron a los ratones con DNase1, el resultado cambió dramente de forma. La enzima degradó con éxito las trampas inmunes, limpiando el cerebro de las redes pegajosas de ADN y las enzimas asociadas. Con las trampas eliminadas, la barrera protectora mostró signos de curación; los enlaces proteicos volvieron a niveles normales y el tinte azul se mantuvo fuera del tejido cerebral. Los ratones tratados con la enzima se desempeñaron mejor en las pruebas de comportamiento, mostrando una mejora en el equilibrio y una mayor capacidad para reconocer cosas nuevas, aunque la mejora en el equilibrio no alcanzó la significancia estadística. Dentro de sus cerebros, los signos de estrés oxidativo y daño mitocondrial se redujeron significativamente, y los niveles de señales inflamatorias que usualmente piden ayuda al sistema inmunológico disminuyeron. El tejido se veía más saludable, con menos células muertas o encogidas y menos evidencia del caos celular visto en el grupo no tratado.
El estudio también observó de cerca lo que no estaba sucediendo para asegurar que los hallazgos fueran precisos. Mientras que los investigadores esperaban ver una caída en una enzima antioxidante específica llamada superóxido dismutasa, no encontraron una diferencia significativa en su actividad entre los grupos. Esto descartó la idea de que el daño estuviera siendo impulsado por una falta de esta defensa particular, apuntando en cambio a un mecanismo diferente que involucra peróxido de hidrógeno y peroxidación lipídica, que de hecho estaban elevados. El equipo confirmó que el daño fue impulsado por las propias trampas inmunes, ya que la eliminación de estas con DNase1 revirtió los efectos, revelando patrones biológicos informativos a pesar de cierta varianza en la significancia estadística. Los investigadores señalaron que este enfoque utiliza una enzima que ya está aprobada para el uso humano en el tratamiento de una condición pulmonar diferente, lo que sugiere que el camino para probar esto en personas podría ser más corto que para fármacos completamente nuevos. Al demostrar que la limpieza de estas trampas inmunes puede reparar la pared protectora del cerebro y restaurar la función cognitiva, el estudio ofrece una nueva dirección tangible para comprender y potencialmente tratar las etapas tempranas de la pérdida de memoria y el envejecimiento cerebral.
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