Neutrophil Extracellular Traps (NETs) drives Blood-Brain Barrier (BBB) leakage, Hippocampal neuronal damage and Cognitive dysfunction: A Therapeutic approach by DNase1

À medida que as pessoas vivem mais, o risco de perderem a agudeza mental cresce, tornando-se um desafio profundo para famílias e sociedades em todo o mundo. Os cientistas sabem há muito tempo que o cérebro é protegido por uma fronteira especializada, um selo estanque entre o sangue e o tecido cerebral que mantém substâncias nocivas fora enquanto permite a entrada do que é necessário. Esta barreira é construída a partir de células mantidas juntas por fortes ligações proteicas, agindo como um portão de alta segurança. Quando este portão começa a vazar, mesmo que ligeiramente, pode desencadear uma reação em cadeia que danifica as células cerebrais e leva à perda de memória. Pesquisas recentes voltaram sua atenção para os primeiros respondedores do sistema imunológico, os glóbulos brancos chamados neutrófilos. Quando estas células combatem infecções, elas às vezes liberam uma armadilha pegajosa e em forma de teia, feita de DNA e enzimas, para capturar invasores. Embora úteis no corpo, estas armadilhas podem se tornar destrutivas se se formarem dentro do cérebro, potencialmente destruindo o portão protetor e prejudicando as próprias células responsáveis pelos nossos pensamentos e memórias.

Em um novo estudo, pesquisadores da Universidade GITAM, na Índia, investigaram exatamente como essas armadilhas imunológicas podem estar impulsionando o declínio cognitivo e se poderiam ser interrompidas. A equipe utilizou um modelo de camundongo para simular um estado de inflamação severa, uma condição conhecida por desencadear a liberação dessas teias de DNA. Eles focaram em uma parte específica do céreamente chamada hipocampo, que é essencial para a formação de novas memórias, e no giro dentado, uma região dentro dele que é frequentemente a primeira a mostrar sinais de danos no envelhecimento e na doença. Os pesquisadores queriam ver se essas armadilhas imunológicas estavam de fato entrando no cérebro, quebrando a barreira protetora e fazendo com que os animais perdessem sua capacidade de aprender e se mover com coordenação. Para testar isso, introduziram uma substância chamada DNase1, uma enzima que atua como tesouras moleculares, especificamente projetada para cortar o DNA nessas armadilhas e eliminá-las.

Os resultados mostraram um padrão claro e prejudicial nos camundongos que receberam o gatilho de inflamação. Dentro dos cérebros desses animais, os pesquisadores encontraram um acúmulo significativo das armadilhas imunológicas, visíveis como estruturas filamentosas ricas em uma enzima específica chamada elastase de neutrófilo. Essas estruturas não estavam apenas flutuando por perto; elas haviam infiltrado o hipocampo e o plexo coroide, uma região que ajuda a produzir o fluido que circunda o cérebro. Essa invasão coincidiu com uma quebra do portão protetor. As ligações proteicas que mantêm os vasos sanguíneos cerebrais unidos, conhecidas como claudina-5, diminuíram em número, e a barreira tornou-se vazante o suficiente para permitir que um corante azul, injetado na corrente sanguínea, se infiltrasse no tecido cerebral. Esse dano físico traduziu-se diretamente em comportamento. Os camundongos tiveram dificuldade em manter o equilíbrio em uma haste rotativa, mostraram memória pobre em testes onde tinham que reconhecer novos objetos e falharam em lembrar o trajeto de um labirinto. Seus cérebros também mostraram sinais de estresse severo, com mitocôndrias danificadas — as minúsculas usinas de energia dentro das células — e um acúmulo de subprodutos oxidativos nocivos que podem corroer as membranas celulares.

No entanto, quando os pesquisadores trataram os camundongos com DNase1, o resultado mudou dramaticamente. A enzima degradou com sucesso as armadilhas imunológicas, limpando o cérebro das teias de DNA pegajosas e das enzimas associadas. Com as armadilhas removidas, a barreira protetora mostrou sinais de cura; as ligações proteicas retornaram aos níveis normais e o corante azul permaneceu fora do tecido cerebral. Os camundongos tratados com a enzima tiveram um desempenho melhor nos testes comportamentais, mostrando melhor equilíbrio e uma capacidade aprimorada de reconhecer coisas novas, embora a melhora no equilíbrio não tenha atingido significância estatística. Dentro de seus cérebros, os sinais de estresse oxidativo e dano mitocondrial foram significativamente reduzidos, e os níveis de sinais inflamatórios que normalmente clamam por ajuda do sistema imunológico caíram. O tecido parecia mais saudável, com menos células mortas ou encolhidas e menos evidência do caos celular visto no grupo não tratado.

O estudo também observou de perto o que não estava acontecendo para garantir que as descobertas fossem precisas. Embora os pesquisadores esperassem ver uma queda em uma enzima antioxidante específica chamada superóxido dismutase, eles não encontraram diferença significativa em sua atividade entre os grupos. Isso descartou a ideia de que o dano estava sendo impulsionado por uma falta dessa defesa específica, apontando em vez disso para um mecanismo diferente envolvendo peróxido de hidrogênio e peroxidação lipídica, que estavam de fato elevados. A equipe confirmou que o dano era impulsionado pelas próprias armadilhas imunológicas, pois a remoção delas com DNase1 reverteu os efeitos, revelando padrões biológicos informativos apesar de alguma variação na significância estatística. Os pesquisadores observaram que essa abordagem utiliza uma enzima já aprovada para uso humano no tratamento de uma outra condição pulmonar, sugerindo que o caminho para testar isso em pessoas pode ser mais curto do que para drogas inteiramente novas. Ao demonstrar que a limpeza dessas armadilhas imunológicas pode reparar a parede protetora do cérebro e restaurar a função cognitiva, o estudo oferece uma nova direção tangível para compreender e potencialmente tratar os estágios iniciais da perda de memória e do envelhecimento cerebral.