Neutrophil Extracellular Traps (NETs) drives Blood-Brain Barrier (BBB) leakage, Hippocampal neuronal damage and Cognitive dysfunction: A Therapeutic approach by DNase1

À mesure que les gens vivent plus longtemps, le risque de perdre leur vivacité d'esprit augmente, devenant un défi profond pour les familles et les sociétés du monde entier. Les scientifiques savent depuis longtemps que le cerveau est protégé par une frontière spécialisée, un sceau étanche entre le sang et le tissu cérébral qui maintient les substances nocives à l'extérieur tout en laissant entrer ce qui est nécessaire. Cette barrière est construite à partir de cellules maintenues ensemble par de solides liens protéiques, agissant comme un portail de haute sécurité. Lorsque ce portail commence à fuir, même légèrement, cela peut déclencher une réaction en chaîne qui endommage les cellules cérébrales et conduit à la perte de mémoire. La recherche récente a porté son attention sur les premiers intervenants du système immunitaire, les globules blancs appelés neutrophiles. Lorsque ces cellules combattent l'infection, elles libèrent parfois un piège collant et semblable à une toile, composé d'ADN et d'enzymes, pour capturer les envahisseurs. Bien qu'utiles dans le corps, ces pièges peuvent devenir destructeurs s'ils se forment à l'intérieur du cerveau, potentiellement en déchirant le portail protecteur et en endommageant les cellules mêmes responsables de nos pensées et de nos souvenirs.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'Université GITAM en Inde ont étudié précisément comment ces pièges immunitaires pourraient être à l'origine du déclin cognitif et si ceux-ci pouvaient être stoppés. L'équipe a utilisé un modèle de souris pour simuler un état d'inflammation sévère, une condition connue pour déclencher la libération de ces toiles d'ADN. Ils se sont concentrés sur une partie spécifique du cerveau appelée l'hippocampe, qui est essentiel à la formation de nouveaux souvenirs, et le gyrus denté, une région au sein de celui-ci qui est souvent la première à montrer des signes de dommages lors du vieillissement et de la maladie. Les chercheurs voulaient voir si ces pièges immunitaires entraient réellement dans le cerveau, brisant la barrière protectrice, et provoquant chez les animaux une perte de leur capacité à apprendre et à se déplacer avec coordination. Pour tester cela, ils ont introduit une substance appelée DNase1, une enzyme qui agit comme des ciseaux moléculaires, spécifiquement conçue pour découper l'ADN de ces pièges et les éliminer.

Les résultats ont montré un schéma clair et dommageable chez les souris ayant reçu le déclencheur d'inflammation. À l'intérieur du cerveau de ces animaux, les chercheurs ont trouvé une accumulation significative de pièges immunitaires, visibles sous forme de structures filamenteuses riches en une enzyme spécifique appelée élastase neutrophilique. Ces structures ne flottaient pas seulement à proximité ; elles avaient infiltré l'hippocampe et le plexus choroïde, une région qui aide à produire le liquide entourant le cerveau. Cette invasion coïncidait avec une rupture du portail protecteur. Les liens protéiques qui maintiennent ensemble les vaisseaux sanguins du cerveau, connus sous le nom de claudine-5, ont diminué en nombre, et la barrière est devenue assez poreuse pour laisser un colorant bleu, injecté dans le flux sanguin, s'infiltrer dans le tissu cérébral. Ce dommage physique s'est traduit directement par un comportement. Les souris avaient du mal à garder l'équilibre sur une tige rotative, montraient une mauvaise mémoire lors de tests où elles devaient reconnaître de nouveaux objets, et échouaient à se souvenir de la disposition d'un labyrinthe. Leurs cerveaux présentaient également des signes de stress sévère, avec des mitochondries endommagées — les minuscules centrales énergétiques à l'intérieur des cellules — et une accumulation de sous-produits oxydatifs nocifs qui peuvent corroder les membranes cellulaires.

Cependant, lorsque les chercheurs ont traité les souris avec la DNase1, le résultat a changé radicalement. L'enzyme a réussi à dégrader les pièges immunitaires, nettoyant le cerveau des toiles d'ADN collantes et des enzymes associées. Avec le retrait des pièges, la barrière protectrice a montré des signes de guérison ; les liens protéiques sont revenus à des niveaux normaux, et le colorant bleu est resté à l'extérieur du tissu cérébral. Les souris traitées avec l'enzyme ont obtenu de meilleurs résultats lors des tests comportementaux, montrant une amélioration de l'équilibre et une capacité accrue à reconnaître de nouvelles choses, bien que l'amélioration de l'équilibre n'ait pas atteint la signification statistique. À l'intérieur de leurs cerveaux, les signes de stress oxydatif et de dommages mitochondriaux ont été considérablement réduits, et les niveaux de signaux inflammatoires qui appellent habituellement à l'aide du système immunitaire ont chuté. Le tissu paraissait plus sain, avec moins de cellules mortes ou rétrécies et moins de preuves du chaos cellulaire observé dans le groupe non traité.

L'étude a également examiné de près ce qui ne se passait pas afin de garantir la précision des découvertes. Alors que les chercheurs s'attendaient à voir une baisse d'une enzyme antioxydante spécifique appelée superoxyde dismutase, ils n'ont trouvé aucune différence significative dans son activité entre les groupes. Cela a permis d'exclure l'idée que les dommages étaient causés par un manque de cette défense particulière, pointant plutôt vers un mécanisme différent impliquant le peroxyde d'hydrogène et la peroxydation lipidique, qui étaient effectivement élevés. L'équipe a confirmé que les dommages étaient causés par les pièges immunitaires eux-mêmes, car l'élimination de ces derniers avec la DNase1 a inversé les effets, révélant des modèles biologiques informatifs malgré certaines variations de la signification statistique. Les chercheurs ont noté que cette approche utilise une enzyme déjà approuvée pour l'usage humain dans le traitement d'une autre pathologie pulmonaire, suggérant que le chemin vers des tests sur l'homme pourrait être plus court que pour des médicaments entièrement nouveaux. En démontrant que le nettoyage de ces pièges immunitaires peut réparer le mur protecteur du cerveau et restaurer la fonction cognitive, l'étude offre une nouvelle direction concrète pour comprendre et potentiellement traiter les premières étapes de la perte de mémoire et du vieillissement cérébral.