Neutrophil Extracellular Traps (NETs) drives Blood-Brain Barrier (BBB) leakage, Hippocampal neuronal damage and Cognitive dysfunction: A Therapeutic approach by DNase1

Naarmate mensen langer leven, groeit het risico op het verlies van hun mentale scherpte, wat een diepgaande uitdaging vormt voor gezinnen en samenlevingen wereldwijd. Wetenschappers weten al lang dat de hersenen worden beschermd door een gespecialiseerde grens, een nauwe afsluiting tussen het bloed en het hersenweefsel die schadelijke stoffen buiten houdt terwijl hetgene wat nodig is, binnenlaat. Deze barrière is opgebouwd uit cellen die bij elkaar worden gehouden door sterke eiwitverbindingen, die fungeren als een beveiligde poort met een hoge veiligheid. Wanneer deze poort zelfs maar een klein beetje begint te lekken, kan dit een kettingreactie in gang zetten die hersencellen beschadigt en leidt tot geheugenverlies. Recent onderzoek heeft de aandacht gericht op de eerste responders van het immuunsysteem, witte bloedcellen genaamd neutrofielen. Wanneer deze cellen infecties bestrijden, maken ze soms een kleverige, webachtige val op die bestaat uit DNA en enzymen om indringers te vangen. Hoewel deze vallen nuttig zijn in het lichaam, kunnen ze destructief worden als ze zich in de hersenen vormen, waarbij ze potentieel de beschermende poort afbreken en de cellen die verantwoordelijk zijn voor onze gedachten en herinneringen beschadigen.

In een nieuwe studie onderzochten onderzoekers aan de GITAM University in India precies hoe deze immuunvallen de cognitieve achteruitgang kunnen aansturen en of deze gestopt kunnen worden. Het team gebruikte een muismodel om een staat van ernstige ontsteking te simuleren, een conditie die bekend staat om het triggeren van de release van deze DNA-webben. Ze richtten zich op een specifiek deel van de hersenen genaamd de hippocampus, die essentieel is voor het vormen van nieuwe herinneringen, en de dentate gyrus, een regio binnen de hippocampus die vaak de eerste tekenen van schade vertoont bij veroudering en ziekte. De onderzoekers wilden zien of deze immuunvallen daadwerkelijk de hersenen binnendringen, de beschermende barrière afbreken en de dieren hun vermogen om te leren en met coördinatie te bewegen doen verliezen. Om dit te testen, introduceerden ze een stof genaamd DNase1, een enzym dat werkt als moleculaire scharen, specifiek ontworpen om het DNA in deze vallen door te snijden en ze op te ruimen.

De resultaten toonden een duidelijk en schadelijk patroon in de muizen die de ontstekingstrigger ontvingen. In de hersenen van deze dieren vonden de onderzoekers een significante ophoping van de immuunvallen, zichtbaar als draadvormige structuren die rijk zijn aan een specifiek enzym genaamd neutrofiel elastase. Deze structuren zweefden niet alleen in de buurt; ze waren geïnfiltreerd in de hippocampus en de plexus choroideus, een regio die helpt bij de productie van het vocht rond de hersenen. Deze invasie ging gepaard met een afbraak van de beschermende poort. De eiwitverbindingen die de bloedvaten van de hersenen bij elkaar houden, bekend als claudine-5, namen in aantal af, en de barrière werd lek genoeg om een blauwe kleurstof, die in de bloedbaan werd geïnjecteerd, in het hersenweefsel te laten sijpelen. Deze fysieke schade vertaalde zich direct naar gedrag. De muizen hadden moeite om hun evenwicht te bewaren op een roterende staaf, vertoonden een slecht geheugen in tests waarbij ze nieuwe objecten moesten herkennen, en slaagden er niet in om de lay-out van een doolhof te onthouden. Hun hersenen vertoonden ook tekenen van ernstige stress, met beschadigde mitochondriën — de kleine energiecentrales binnen cellen — en een opbouw van schadelijke oxidatieve bijproducten die celmembranen kunnen corroderen.

Echter, wanneer de onderzoekers de muizen behandelden met DNase1, veranderde de uitkomst drastisch. Het enzym slaagde erin de immuunvallen af te breken, waardoor de hersenen werden schoongemaakt van de kleverige DNA-webben en de bijbehorende enzymen. Met de vallen verwijderd, vertoonde de beschermende barrière tekenen van herstel; de eiwitverbindingen keerden terug naar normale niveaus en de blauwe kleurstof bleef buiten het hersenweefsel. De muizen die met het enzym werden behandeld, presteerden beter op de gedragstests, waarbij ze een verbeterd evenwicht en een verhoogd vermogen om nieuwe dingen te herkennen lieten zien, hoewel de verbetering in evenwicht niet statistisch significant was. In hun hersenen was de oxidatieve stress en de mitochondriale schade aanzienlijk verminderd, en de niveaus van ontstekingssignalen die meestal om hulp roepen van het immuunsysteem, daalden weer. Het weefsel zag er gezonder uit, met minder dode of gekrompen cellen en minder bewijs van de cellulaire chaos die gezien werd in de onbehandelde groep.

De studie keek ook nauwgezet naar wat er niet gebeurde om ervoor te zorgen dat de bevindingen precies waren. Terwijl de onderzoekers een daling verwachtten in één specifiek antioxidantenzym genaamd superoxide dismutase, vonden zij geen significant verschil in de activiteit ervan tussen de groepen. Dit sloot de mogelijkheid uit dat de schade werd aangedreven door een tekort aan dit specifieke defensieve mechanisme, en wees in plaats daarvan op een ander mechanisme waarbij waterstofperoxide en lipidenperoxidatie betrokken waren, die inderdaad verhoogd waren. Het team bevestigde dat de schade werd veroorzaakt door de immuunvallen zelf, aangezien het verwijderen van deze vallen met DNase1 de effecten omkeerde, wat informatieve biologische patronen onthulde ondanks enige variantie in de statistische significantie. De onderzoekers merkten op dat deze aanpak gebruikmaakt van een enzym dat al is goedgekeurd voor menselijk gebruik bij het behandelen van een andere longziekte, wat suggereert dat de weg naar testen bij mensen korter kan zijn dan bij volledig nieuwe medicijnen. Door aan te tonen dat het opruimen van deze immuunvallen de beschermende wand van de hersenen kan repareren en de cognitieve functie kan herstellen, biedt de studie een tastbare nieuwe richting voor het begrijpen en potentieel behandelen van de vroege stadia van geheugenverlies en hersenveroudering.