Neutrophil Extracellular Traps (NETs) drives Blood-Brain Barrier (BBB) leakage, Hippocampal neuronal damage and Cognitive dysfunction: A Therapeutic approach by DNase1
本研究表明，在中性粒细胞胞外陷阱（NETs）驱动的脂多糖（LPS）诱导小鼠模型中，NETs会导致血脑屏障渗漏、海马体神经元损伤和认知功能障碍，且使用DNase1对NETs进行治疗性降解能有效恢复屏障完整性、减轻神经炎症并改善认知功能。
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随着人类寿命的延长，失去思维敏锐度的风险也随之增加，这成为了全球家庭和社会面临的一个深刻挑战。科学家们早已知道，大脑受到一个专门边界的保护，即血液与脑组织之间的一道紧密密封，它能将有害物质拒之门外，同时让必需物质进入。这道屏障由通过强力蛋白质连接在一起的细胞构成，就像一道高安全性的闸门。当这道闸门开始发生轻微泄漏时，可能会引发连锁反应，破坏脑细胞并导致记忆力丧失。最近的研究将注意力转向了免疫系统的第一响应者——被称为中性粒细胞的白细胞。当这些细胞对抗感染时，它们有时会释放出一种由DNA和酶组成的粘性、网状陷阱来捕捉入侵者。虽然这些陷阱在体内是有用的，但如果它们在脑内形成，则可能具有破坏性，潜在地拆毁这道保护性的闸门，并伤害那些负责我们思想和记忆的细胞。
在印度GITAM大学的一项新研究中，研究人员调查了这些免疫陷阱究竟是如何驱动认知能力下降的，以及是否可以阻止它们。该团队使用小鼠模型来模拟一种严重的炎症状态，这种状态已知会触发这些DNA网的释放。他们将重点放在了大脑中一个被称为海马体的特定部分，海马体对于形成新记忆至关重要；以及其中的齿状回，这是一个在衰老和疾病过程中经常最先显示出损伤迹象的区域。研究人员想要观察这些免疫陷阱是否真的进入了大脑，破坏了保护性屏障，并导致动物失去学习能力和运动协调能力。为了测试这一点，他们引入了一种名为DNase1的物质，这是一种酶，其作用类似于分子剪刀，专门设计用于切割并清除这些陷阱中的DNA。
结果显示，在接受炎症诱导的小鼠身上呈现出清晰且具有破坏性的模式。在这些动物的大脑内部，研究人员发现了免疫陷阱的显著堆积，这些陷阱表现为富含一种特定酶（称为中性粒细胞弹性蛋白酶）的线状结构。这些结构并非只是漂浮在附近，而是已经渗透进了海马体和脉络丛（一个帮助产生大脑周围脑脊液的区域）。这种入侵与保护性闸门的崩溃相吻合。维持脑血管结合的蛋白质连接（被称为claudin-5）数量下降，屏障变得足够脆弱，以至于注入血液循环的蓝色染料能够渗入脑组织。这种物理损伤直接转化为了行为表现。小鼠在旋转杆上的平衡能力变差，在需要识别新物体的测试中表现出记忆力减退，并且无法记住迷宫的布局。它们的大脑还显示出严重的压力迹象，包括受损的线粒体（细胞内的微型发电厂）以及可能腐蚀细胞膜的有害氧化副产物的堆积。
然而，当研究人员用DNase1治疗小鼠时，结果发生了戏剧性的变化。这种酶成功降解了免疫陷阱，清除了大脑中的粘性DNA网及其相关的酶。随着陷阱被移除，保护性屏障显示出修复的迹象；蛋白质连接恢复到正常水平，蓝色染料被挡在大脑组织之外。接受酶治疗的小鼠在行为测试中表现更好，显示出改善的平衡能力和增强的识别新事物的能力，尽管平衡能力的改善在统计学上并未达到显著性差异。在它们的大脑内部，氧化应激和线粒体损伤的迹象显著减少，通常向免疫系统发出求救信号的炎症信号水平也降了下来。组织看起来更健康，死掉或萎缩的细胞更少，也较少见到在未处理组中看到的细胞混乱现象。
研究还仔细观察了哪些情况没有发生，以确保研究结果的精确性。虽然研究人员预期会看到一种特定的抗氧化酶——超氧化物歧化酶的活性下降，但他们发现各组之间的该酶活性并无显著差异。这排除了损伤是由缺乏这种特定防御机制所驱动的可能性，转而指向了一个涉及过氧化氢和脂质过氧化作用的不同机制，后者确实有所升高。团队证实，损伤是由免疫陷阱本身驱动的，因为通过DNase1移除这些陷阱可以逆转这些影响，从而揭示了具有信息价值的生物学模式，尽管在统计显著性方面存在一些差异。研究人员指出，这种方法使用的是一种已被批准用于治疗另一种肺部疾病的人类可用酶，这表明，与开发全新的药物相比，将此方法应用于人类的路径可能更为短捷。通过展示清除这些免疫陷阱可以修复大脑的保护壁并恢复认知功能，这项研究为理解并可能治疗记忆力丧失和大脑衰老的早期阶段提供了一个切实的、新的方向。
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