H2-Ab1 deficiency in macrophages ameliorates spinal cord injury by regulating phagocytosis processing

عندما يتعرض الحبل الشوكي للإصابة، يطلق الجهاز المناعي للجسم استجابة معقدة وغالبًا ما تكون فوضوية. ومن بين اللاعبين الرئيسيين في هذه الاستجابة الخلايا البلعمية (Macrophages)، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء التي تعمل كطاقم تنظيف خلوي. مهمتها هي إزالة الأنسجة الميتة والحطام المتبقي جراء الصدمة. ومع ذلك، في المساحة الضيقة للحبل الشوكي، يمكن لعملية التنظيف هذه أن تتمادى أحيانًا. فعندما تستهلك هذه الخلايا كميات كبيرة جدًا من الحطام، يمكن أن تصبح مثقلة وتتحول إلى خلايا "رغوية" تطلق مواد كيميائية التهابية ضارة. هذا الالتهاب المفرط يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية السليمة ويمنع الحبل الشوكي من التعافي. لطالما عرف العلماء أن التحكم في عملية التنظيف هذه أمر حيوي للتعافي، لكنهم ظلوا يبحثون عن المفتاح الجزيئي المحدد الذي يخبر هذه الخلايا متى تتوقف ومتى تبدأ في التسبب بالمتاعب.

لقد حددت دراسة حديثة أجراها باحثون من المستشفى الثالث التابع لجامعة سون يات سين أحد هذه المفاتيح. ركز الفريق على جين محدد يسمى H2-Ab1، وهو جزء من نظام أكبر يُعرف باسم "معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية" (Major Histocompatibility Complex Class II). وببساطتنا، يساعد هذا النظام الخلايا على التعرف على ما ينتمي إلى الجسم وما لا ينتمي إليه. أراد الباحثون فهم أين ينشط هذا الجين بالضبط بعد إصابة الحبل الشوكي وماذا يحدث إذا تم إيقافه. ومن خلال استخدام مزيج من الهندسة الوراثية والملاحظة الدقيقة في الفئران، اكتشفوا أن هذا الجين نشط بشكل أساسي في الخلايا البلعمية التي تنتقل إلى موقع الإصابة من الدم، وليس في الخلايا المناعية المقيمة التي تعيش بشكل دائم في الدماغ والحبل الشوكي. والأهم من ذلك، وجدوا أن إيقاف هذا الجين في تلك الخلايا البلعمية الوافدة يمنع الخلايا من التضخم، ويقلل من الالتهاب الضار، ويسمح للحبل الشوكي بالتعافي بشكل أفضل بكثير.

لتحديد موقع نشاط هذا الجين، بحث الباحثون أولاً في النشاط الجيني في الحبال الشوكية المصابة في أوقات مختلفة بعد الإصابة. ووجدوا أن جين H2-Ab1 يصبح نشطًا جدًا، حيث يصل إلى ذروته بعد حوالي سبعة أيام من الإصابة. وقد تزامن هذا التوقيت مع وصول عدد كبير من الخلايا المناعية. ومع ذلك، ظل هناك تحدٍ قائم: يحتوي الحبل الشوكي على نوعين من الخلايا المناعية يتشابهان كثيرًا. النوع الأول، يسمى الخلايا الدبقية الصغيرة (Microglia)، يعيش داخل الحبل الشوكي منذ الولادة. والنوع الآخر، هو الخلايا البلعمية (Macrophages)، التي تدخل المنطقة من مجرى الدم بعد الإصابة. وكلاهما يمكن أن يعبر عن جين H2-Ab1، مما يجعل من الصعب التمييز أيهما كان يتسبب في الضرر. ولحل هذه المشكلة، قام العلماء بتنشئة فئران خاصة حيث يمكنهم جعل أحد أنواع الخلايا يتوهج باللون الأحمر بينما يظل النوع الآخر مظلمًا. وعندما فحصوا الحبال الشوكية المصابة، رأوا أن التوهج الأحمر لجين H2-Ab1 كان حاضرًا بشكل طاغٍ في الخلايا التي انتقلت من الدم، وليس في تلك التي كانت تعيش هناك أصلاً. وقد أكد هذا أن المشكلة كانت تتعلق تحديدًا بالخلايا البلعمية الوافدة.

ثم اختبر الفريق ما سيحدث إذا تمكنوا من إيقاف هذا الجين في تلك الخلايا الوافدة فقط. فقد أنشأوا مجموعتين من الفئران: مجموعة تم فيها تعطيل الجين في الخلايا البلعمية الوافدة، ومجموعة أخرى تم فيها تعطيل الجين في الخلايا الدبقية الصغيرة المقيمة. وعندما تعرضت هذه الفئران لإصابة في الحبل الشوكي، كانت النتائج مذهلة. أظهرت الفئران التي تم فيها إيقاف الجين في خلاياها البلعمية الوافدة قدرة أكبر بكثير على التعافي؛ حيث تمكنت من تحريك أرجلها الخلفية بفعالية أكبر، وكانت تمشي بمشية أكثر ثباتًا، وكانت الإشارات الكهربائية القوية تنتقل من أدمغتها إلى أرجلها مقارنة بفئران المجموعة الضابطة. وفي المقابل، لم يؤدِ إيقاف الجين في الخلايا الدبقية الصغيرة المقيمة إلى أي فرق في النتيجة. وقد أثبت هذا أن الخلايا البلعمية الوافدة كانت العامل الحاسم، وأن سلوكها كان مدفوعًا بجين H2-Ab1.

وبالتعمق أكثر على المستوى الخلوي، اكتشف الباحثون سبب التسبب في هذه المتاعب. ففي الفئران التي كان فيها الجين نشطًا، لوحظ أن الخلايا البلعمية الوافدة تبتلع كميات هائلة من الحطام، بما في ذلك شظايا الغلاف الواقي حول الأعصاب وقطرات الدهون. هذا "الإفراط في الأكل" حولها إلى خلايا "رغوية" تطلق مواد كيميائية سامة. خلقت هذه المواد الكيميائية عاصفة من أنواع الأكسجين التفاعلية، وهي جزيئات غير مستقرة تدمر وتقتل الخلايا العصبية المجاورة. ومع ذلك، في الفئران التي تم فيها إيقاف هذا الجين، لم تصبح الخلايا البلعمية رغوية؛ فقد أكلت حطامًا أقل، وأطلقت مواد كيميائية سامة أقل بكثير، ولم تنتج نفس المستوى من أنواع الأكسجين التفاعلية. ونتيًا لذلك، بقيت الخلايا العصبية في المنطقة المصابة بأعداد أكبر بك postaci، وكانت الأنسجة الندبية التي تعيق الشفاء عادةً أصغر وأقل كثافة.

كما درست الدراسة كيف تغيرت سلوكيات هذه الخلايا. فعادةً، عندما تصبح الخلايا البلعمية رغوية، فإنها تتحول إلى وضع يعزز الالتهاب وتدمير الأنسجة. ووجد الباحثون أنه عندما يكون جين H2-Ab1 موجودًا، تكون الخلايا مليئة بعلامات هذا الوضع التدميري. ولكن عند إزالة الجين، تحولت الخلايا نحو وضع أكثر هدوءًا، وهو وضع يساعد في ترميم الأنسجة. هذا التحول يعني أن البيئة المحيطة بالإصابة أصبحت أقل عدائية، مما سمح للحبل الشوكي ببدء عملية الإصلاح البطيئة. وقد أكد الباحثون هذه النتائج في المختبر عن طريق زراعة الخلايا في أطباق ومعالجتها بنفس التغييرات الجينية، حيث لاحظوا نفس الانخفاض في المواد الكيميائية الضارة وموت الخلايا.

يوفر هذا العمل صورة واضحة لآلية محددة تزيد من سوء إصابات الحبل الشوكي. فهو يوضح أن طاقم التنظيف الخاص بالجسم يمكن أن يصبح عبئًا إذا لم يتم تنظيمه بشكل صحيح، وأن جينًا واحدًا في الخلايا الوافدة يمكن أن يحدد ما إذا كان هذا التنظيف سيساعد أم سيضر. ومن خلال تحديد H2-Ab1 كمحرك لهذه العملية الضارة، تشير الدراسة إلى هدف جديد محتمل للعلاج. فإذا تمكن الأطباء يومًا ما من حظر هذا الجين تحديدًا في الخلايا المناعية التي تدخل الحبل الشوكي بعد الإصابة، فقد يتمكنون من وقف دورة الالتهاب وموت الخلايا، مما يمنح المرضى فرصة أفضل بكثير لاستعادة الحركة والوظائف. وتشير النتائج إلى أن مفتاح الشفاء قد لا يكمن في إيقاف الجهاز المناعي تمامًا، بل في ضبط سلوكه بدقة لمنعه من التسبب في ضرر أكبر من الإصابة نفسها.