H2-Ab1 deficiency in macrophages ameliorates spinal cord injury by regulating phagocytosis processing

Wanneer het ruggenmerg beschadigd raakt, lanceert het immuunsysteem van het lichaam een complexe en vaak chaotische reactie. Een van de belangrijkste spelers in deze reactie zijn macrofagen, een type witte bloedcel dat fungeert als een cellulaire opruimploeg. Hun taak is het opruimen van dood weefsel en puin dat door het trauma is achtergelaten. Echter, in de beperkte ruimte van het ruggenmerg kan deze opruiming soms te ver gaan. Wanneer deze cellen te veel puin consumeren, kunnen ze overbelast raken en transformeren in "schuimende" cellen die schadelijke ontstekingschemicaliën vrijgeven. Deze excessieve ontsteking beschadigt gezonde zenuwcellen en verhindert dat het ruggenmerg geneest. Wetenschappers weten al lang dat het beheersen van dit opruimproces essentieel is voor herstel, maar ze zochten naar de specifieke moleculaire schakelaar die deze cellen vertelt wanneer ze moeten stoppen en wanneer ze problemen gaan veroorzaken.

Een recente studie van onderzoekers van het Derde Affiliated Hospital van Sun Yat-sen Universiteit heeft een dergelijke schakelaar geïdentificeerd. Het team richtte zich op een specifiek gen genaamd H2-Ab1, dat deel uitmaakt van een groter systeem dat bekend staat als het Major Histocompatibility Complex Class II. In eenvoudige bewoordingen helpt dit systeem cellen te herkennen wat bij het lichaam hoort en wat niet. De onderzoekers wilden precies begrijpen waar dit gen actief is na een ruggenmergletsel en wat er gebeurt als het wordt uitgeschakeld. Door een combinatie van genetische manipulatie en gedetailleerde observatie in muizen, ontdekten zij dat dit gen voornamelijk actief is in de macrofagen die vanuit het bloed naar de letselplaats reizen, in plaats van in de aanwezige immuuncellen die permanent in de hersenen en het ruggenmerg leven. Belangrijker nog, ze ontdekten dat het uitschakelen van dit gen in die reizende macrofagen voorkomt dat de cellen overbelast raken, de schadelijke ontsteking vermindert en het ruggenmerg veel beter laat genezen.

Om de locatie van de activiteit van dit gen te vinden, keken de onderzoekers eerst naar de genetische activiteit in beschadigde ruggenmergen op verschillende tijdstippen na het letsel. Ze vonden dat het H2-Ab1-gen zeer actief werd, met een piek ongeveer zeven dagen na het letsel. Deze timing viel samen met de aankomst van een groot aantal immuuncellen. Er bleef echter een uitdaging bestaan: het ruggenmerg bevat twee soorten immuuncellen die erg op elkaar lijken. Het ene type, genaamd microglia, leeft vanaf de geboorte in het ruggenmerg. Het andere type, macrofagen, komt na een letsel het gebied binnen vanuit de bloedbaan. Beiden kunnen het H2-Ab1-gen tot expressie brengen, wat het moeilijk maakt om te bepalend welk type de schade aanricht. Om dit op te lossen, kweekten de wetenschappers speciale muizen waarbij ze één celtype met een rode gloed konden laten oplichten terwijl de ander donker bleef. Toen ze de beschadigde ruggenmergen onderzochten, zagen ze dat de rode gloed van het H2-Ab1-gen overwegend aanwezig was in de cellen die vanuit het bloed waren binnengekomen, en niet in de cellen die er oorspronkelijk woonden. Dit bevestigde dat het probleem specifiek lag bij de binnengekomen macrofagen.

Het team testte vervolgens wat er zou gebeuren als ze dit gen in alleen die binnengekomen cellen zouden uitschakelen. Ze creëerden twee groepen muizen: één groep waarbij het gen werd uitgeschakeld in de binnengekomen macrofagen, en een andere waarbij het werd uitgeschakeld in de aanwezige microglia. Toen deze muizen een ruggenmergletsel opliepen, waren de resultaten opmerkelijk. De muizen waarbij het gen in hun binnengekomen macrofagen was uitgeschakeld, vertoonden een aanzienlijk beter herstel. Ze konden hun achterpoten effectiever bewegen, liepen met een stabielere gang en hadden sterkere elektrische signalen die van hun hersenen naar hun benen reisden in vergelijking met de controlegroep. In contrast hiermee maakte het uitschakelen van het gen in de aanwezige microglia geen verschil in de uitkomst. Dit bewees dat de binnengekomen macrofagen de kritieke factor waren, en dat hun gedrag werd aangestuurd door het H2-Ab1-gen.

Bij een diepere duik in het cellulaire niveau ontdekten de onderzoekers waarom dit gen voor zoveel problemen zorgde. In de muizen waar het gen actief was, werden de binnengekomen macrofagen gezien terwijl ze enorme hoeveelheden puin doorslikten, inclusief fragmenten van de beschermende laag rond de zenuwen en vetdruppels. Dit overmatige eten veranderde hen in de "schuimende" cellen die giftige chemicaliën vrijgeven. Deze chemicaliën creëerden een storm van reactieve zuurstofverbindingen, wat instabiele moleculen zijn die nabijgelegen zenuwcellen beschadigen en doden. Echter, in de muizen waar het gen was uitgeschakeld, werden de macrofagen niet schuimend. Ze aten minder puin, gaven veel minder schadelijke chemicaliën af en produceerden niet hetzelfde niveau aan reactieve zuurstofverbindingen. Als gevolg hiervan overleefden de zenuwcellen in het beschadigde gebied in veel grotere aantallen, en het littekenweefsel dat normaal gesproken de genezing blokkeert, was kleiner en minder dicht.

De studie bestudeerde ook hoe deze cellen hun gedrag veranderden. Normaal gesproken, wanneer macrofagen schuimend worden, schakelen ze over naar een modus die ontsteking en weefselvernietiging bevordert. De onderzoekers ontdekten dat wanneer het H2-Ab1-gen aanwezig was, de cellen vol zaten met markers voor deze destructieve modus. Maar wanneer het gen werd verwijderd, verschoven de cellen naar een kalmere, helende modus die helpt bij de weefselreparatie. Deze verschuiving betekende dat de omgeving rond het letsel minder vijandig werd, waardoor het ruggenmerg het langzame proces van herstel kon beginnen. De onderzoekers bevestigden deze bevindingen in het laboratorium door cellen in schalen te kweken en ze met dezelfde genetische veranderingen te behandelen, waarbij ze dezelfde vermindering van schadelijke chemicaliën en celsterfte observeerden.

Dit werk biedt een duidelijk beeld van een specifiek mechanisme dat ruggenmeren letsels verergert. Het laat zien dat de eigen opruimploeg van het lichaam een last kan worden als deze niet goed gereguleerd wordt, en dat een enkel gen in de binnengekomen cellen bepaalt of die opruiming helpt of schade aanricht. Door H2-Ab1 te identificeren als de drijfveer van dit schadelijke proces, wijst de studie naar een potentieel nieuw doelwit voor behandeling. Als artsen dit gen in de toekomst specifiek in de immuuncellen die na een letsel het ruggenmerg binnendringen zouden kunnen blokkeren, zouden ze de cyclus van ontsteking en celsterfte kunnen stoppen, wat patiënten een veel grotere kans geeft op het herstel van beweging en functie. De bevindingen suggereren dat de sleutel tot herstel niet ligt in het volledig stoppen van het immuunsysteem, maar in het fijn afstemmen van het gedrag ervan om te voorkomen dat het meer schade aanricht dan het letsel zelf.