H2-Ab1 deficiency in macrophages ameliorates spinal cord injury by regulating phagocytosis processing

척수 손상이 발생하면 신체의 면역 체계는 복잡하고 종종 혼란스러운 반응을 일으킵니다. 이 반응의 핵심 주체 중 하나는 백혈구의 일종으로, 세포 정화팀 역할을 하는 대식세포입니다. 이들의 임무는 외상으로 인해 남겨진 죽은 조직과 잔해를 제거하는 것입니다. 그러나 척수라는 제한된 공간 안에서, 이러한 정화 작업은 때때로 지나칠 수 있습니다. 이 세포들이 너무 많은 잔해를 섭취하면, 과부하가 걸려 유해한 염증 화학 물질을 방출하는 '거품 모양(foamy)' 세포로 변할 수 있습니다. 이러한 과도한 염증은 건강한 신경 세포를 손상시키고 척수가 회복되는 것을 방해합니다. 과학자들은 이 정화 과정을 조절하는 것이 회복에 필수적이라는 사실을 오래전부터 알고 있었지만, 이 세포들에게 언제 멈춰야 하고 언제 문제를 일으키기 시작해야 하는지를 알려주는 특정 분자 스위치를 찾아왔습니다.

중산대학교 제3부속병원의 연구진은 최근 그러한 스위치 하나를 식별했습니다. 연구팀은 주요 조직 적합성 복합체 클래스 II(Major Histocompatibility Complex Class II)로 알려진 더 큰 시스템의 일부인 H2-Ab1이라는 특정 유전자에 주목했습니다. 간단히 말해, 이 시스템은 세포가 무엇이 몸에 속하는 것인지, 무엇이 속하지 않는 것인지를 인식하도록 돕습니다. 연구진은 이 유전자가 척수 손상 후 정확히 어디에서 활성화되는지, 그리고 이 유전자가 꺼지면 어떤 일이 발생하는지 이해하고자 했습니다. 유전 공학 기술과 생쥐를 이용한 정밀한 관찰을 결কে하여, 그들은 이 유전자가 뇌와 척수에 영구적으로 거주하는 상주 면역 세포보다는 혈액을 통해 손상 부위로 이동해 들어오는 대식세포에서 주로 활성화된다는 것을 발견했습니다. 더 중요한 것은, 이 이동하는 대식세포에서 해당 유전자를 차단하면 세포가 과부하되는 것을 막고, 유해한 염증을 줄이며, 척수가 훨씬 더 잘 회복되도록 한다는 점을 발견했다는 것입니다.

이 유전자의 활성 위치를 찾기 위해, 연구진은 먼저 손상 후 서로 다른 시점의 손상된 척수 내 유전적 활성을 조사했습니다. 그들은 H2-Ab1 유전자가 손상 후 약 7일째에 정점에 도달하며 매우 활발해진다는 것을 발견했습니다. 이 시기는 대량의 면역 세포가 도착하는 시기와 일치했습니다. 그러나 과제는 남아 있었습니다. 척수에는 매우 유사해 보이는 두 종류의 면역 세포가 존재합니다. 하나는 태어날 때부터 척수 안에 살고 있는 미세아교세포(microglia)입니다. 다른 하나는 부상 후 혈류를 통해 영역 안으로 들어오는 대식세포입니다. 둘 다 H2-Ab1 유전자를 발현할 수 있기 때문에, 어느 쪽이 손상을 주도하는지 구별하기 어려웠습니다. 이를 해결하기 위해 과학자들은 한 종류의 세포는 붉은 빛으로 밝히고 다른 종류는 어둡게 남겨두는 특수 생쥐를 육성했습니다. 손상된 척수를 관찰했을 때, 그들은 H2-Ab1 유전자의 붉은 빛이 원래 그곳에 살던 세포가 아니라 혈액을 통해 이동해 들어온 세포들에 압도적으로 존재한다는 것을 확인했습니다. 이는 문제가 구체적으로 침입하는 대식세포에 있다는 것을 입증했습니다.

그다음 연구팀은 오직 그 침입하는 세포들에서만 이 유전자를 끌 수 있다면 어떤 일이 일어날지 테스트했습니다. 그들은 두 그룹의 생쥐를 만들었습니다: 한 그룹은 침입하는 대식세포에서 유전자가 비활성화된 그룹이었고, 다른 한 그룹은 상주 미세아교세포에서 유전자가 비활성화된 그룹이었습니다. 이 생쥐들이 척수 손상을 입었을 때, 결과는 놀라웠습니다. 침입하는 대식세포에서 유전자가 꺼진 생쥐들은 현저히 나은 회복력을 보였습니다. 이들은 대조군 생쥐들에 비해 뒷다리를 더 효과적으로 움직일 수 있었고, 더 안정적인 걸음걸이로 걸었으며, 뇌에서 다리로 전달되는 전기 신호도 더 강했습니다. 반면, 상주 미세아교세포에서 유전자를 끄는 것은 결과에 아무런 영향을 미치지 않았습니다. 이는 침입하는 대식세포가 결정적인 요인이었으며, 그들의 행동이 H2-Ab1 유전에 의해 조종되고 있음을 증명했습니다.

세포 수준에서 더 깊이 파고든 결과, 연구진은 왜 이 유전자가 문제를 일으키는지 발견했습니다. 유전자가 활성화된 상태의 생쥐에서, 침입하는 대식세포는 신경 주변의 보호 피막 조각과 지방 방울을 포함한 엄청난 양의 잔해를 삼키는 모습이 관찰되었습니다. 이러한 과도한 섭취는 그들을 독성 화학 물질을 방해하는 '거품 모양'의 세포로 만들었습니다. 이 화학 물질들은 주변 신경 세포를 손상시키고 죽이는 불안정한 분자인 활성 산소 종(reactive oxygen species)의 폭풍을 만들어냈습니다. 그러나 유전자가 꺼진 생쥐에서는 대식세포가 거품 모양이 되지 않았습니다. 이들은 잔해를 덜 먹었고, 독성 화학 물질을 훨씬 적게 방출했으며, 동일한 수준의 활성 산소를 생성하지 않았습니다. 결과적으로, 손상된 영역의 신경 세포들은 훨씬 더 많이 생존했으며, 회복을 가로막는 흉터 조직 또한 더 작고 덜 밀도가 높았습니다.

연구팀은 또한 이 세포들의 행동이 어떻게 변하는지도 살펴보았습니다. 보통 대식세포가 거품 모양이 되면, 이들은 염증과 조직 파괴를 촉진하는 모드로 전환됩니다. 연구진은 H2-Ab1 유전자가 존재할 때 세포들이 이 파괴적인 모드의 표지자들로 가득 차 있다는 것을 발견했습니다. 하지만 유전자가 제거되었을 때, 세포들은 조직 수복을 돕는 더 차분하고 치유적인 모드로 전환되었습니다. 이는 부상 주변의 환경이 덜 적대적으로 변하여 척도가 느린 회복 과정을 시작할 수 있게 했음을 의미합니다. 연구진은 실험실에서 세포를 배양하고 동일한 유전적 변화를 처리함으로써, 유해한 화학 물질과 세포 사멸이 감소하는 동일한 현상을 관찰하여 이러한 발견을 확인했습니다.

이 연구는 척수 손상을 악화시키는 구체적인 메커니즘에 대한 명확한 그림을 제공합니다. 이는 우리 몸의 정화팀이 적절히 조절되지 않으면 오히려 골칫거리가 될 수 있으며, 침입하는 세포 내의 단 하나의 유전자가 정화 작업이 도움이 될지 혹은 해가 될지를 결정할 수 있음을 보여줍니다. H2-Ab1을 이 해로운 과정의 동인으로 식별함으로써, 이 연구는 잠재적인 새로운 치료 표적점을 제시합니다. 만약 의사들이 훗날 부상 후 척도로 들어오는 면역 세포에서만 이 유전자를 선택적으로 차단할 수 있다면, 염증과 세포 사멸의 순환을 멈추어 환자들이 운동 능력과 기능을 회복할 수 있는 훨씬 더 나은 기회를 줄 수 있을 것입니다. 이 발견은 치유의 열쇠가 면역 체계를 완전히 멈추는 것이 아니라, 면역 체계가 부상 자체보다 더 많은 피해를 입히지 않도록 그 행동을 미세하게 조정하는 데 있음을 시사합니다.