H2-Ab1 deficiency in macrophages ameliorates spinal cord injury by regulating phagocytosis processing

脊髄が損傷を受けると、体の免疫系は複雑で、しばしば混沌とした反応を開始します。この反応における主要なプレイヤーの一つが、細胞の掃除屋として機能する白血球の一種であるマクロファージです。彼らの役割は、外傷によって残された死んだ組織や破片を取り除くことです。しかし、脊髄という限られた空間においては、この掃除が時にやりすぎてしまうことがあります。これらの細胞が大量の破片を消費しすぎると、過負荷状態になり、「泡状」の細胞へと変貌して有害な炎症性化学物質を放出することがあります。この過剰な炎症は、健康な神経細胞を損傷させ、脊髄の治癒を妨げます。科学者たちは、この掃除プロセスを制御することが回復に不可欠であることを古くから知っていましたが、これらの細胞に対して「いつ停止し、いつトラブルを引き起こし始めるか」を指示する特定の分子スイッチを長年探し求めてきました。

中山大学第三附属病院の研究者らによる最近の研究は、そのようなスイッチの一つを特定しました。研究チームは、主要組織適合遺伝子複合体クラスIIとして知られるより大きなシステムの一部である、H2-Ab1という特定の遺伝子に焦点を当てました。簡単に言えば、このシステムは、細胞が体内のものとそうでないものを識別するのを助けます。研究者たちは、この遺伝子が脊髄損傷後に正確にどこで活性化しているのか、そしてもしこの遺伝子がオフになった場合に何が起こるのかを理解したいと考えました。遺伝子工学とマウスを用いた詳細な観察を組み合わせることで、彼らは、この遺伝子が脳や脊髄に恒常的に住む常在免疫細胞ではなく、主に血液から損傷部位へと移動してくるマクロファージにおいて活性化していることを発見しました。さらに重要なことに、それら移動中のマクロファージにおいてこの遺伝子をオフにすると、細胞の過負荷が止まり、有害な炎症が減少し、脊髄がより良好に治癒することが分かりました。

この遺伝子の活動場所を見つけるために、研究者たちはまず、損傷後の異なる時期における損傷した脊髄内の遺伝子活動を調査しました。その結果、H2-Ab1遺伝子は損傷から約7日目にピークに達し、非常に活発になることが判明しました。このタイミングは、大量の免疫細胞の到着と一致していました。しかし、課題が残っていました。脊髄には、非常によく似た2種類の免疫細胞が存在するのです。一つは、ミクログリアと呼ばれる、生まれつき脊髄内に住んでいる細胞です。もう一つは、損傷後に血液中から領域内に進入してくるマクロファージです。どちらもH2-Ab1遺伝子を発現させることができるため、どちらが損傷を引き起こしているのかを判別するのが困難でした。これを解決するために、科学者たちは、一方の細胞タイプを赤く光らせ、もう一方を暗いままにする特殊なマウスを育成しました。損傷した脊髄を観察したところ、H2-Ab1遺伝子の赤い光は、もともとそこに住んでいた細胞ではなく、血液から移動してきた細胞に圧倒的に多く存在していました。これにより、問題が特に入ってきたマクロファージにあることが確認されました。

次に、チームは、まさにそれらの侵入細胞においてのみこの遺伝子をオフにしたらどうなるかをテストしました。彼らは2つのグループのマウスを作成しました。一つは、侵入マクロファージにおいて遺伝子が不活性化されたグループ、もう一つは、常在ミクログリアにおいて遺伝子が不活性化されたグループです。これらのマウスに脊髄損傷を与えたところ、結果は驚くべきものでした。侵入マクロファージにおいて遺伝子がオフになったマウスは、著しく良好な回復を示しました。コントロール群のマウスと比較して、後肢をより効果的に動かすことができ、歩行はより安定しており、脳から脚への電気信号もより強く伝達されていました。対照的に、常在ミクログリアにおいて遺伝子をオフにしても、結果に違いは見られませんでした。これにより、侵入マクロファージこそが決定的な要因であり、その挙動がH2-Ab1遺伝子によって駆動されていることが証明されました。

細胞レベルでさらに深く掘り下げると、研究者たちはなぜこの遺伝子がこれほど問題を引き起こすのかを発見しました。遺伝子が活性化しているマウスでは、侵入マクロファージが神経周囲の保護膜の断片や脂肪滴を含む、膨大な量の破片を飲み込んでいる様子が見られました。この「食べ過ぎ」が彼らを「泡状」の細胞に変え、毒性のある化学物質を放出させたのです。これらの化学物質は、周囲の神経細胞を損傷し死滅させる不安定な分子である活性酸素種（ROS）の嵐を作り出しました。しかし、遺伝子がオフになったマウスでは、マクロファージは泡状にならず、破片の摂取量も少なく、毒性のある化学物質の放出も大幅に抑えられ、活性酸素種のレベルも高くありませんでした。その結果、損傷領域の神経細胞ははるかに多く生存し、治癒を阻害する通常のアザ（瘢痕組織）も小さく、密度が低くなりました。

研究はまた、これらの細胞がどのように行動を変えるかについても調査しました。通常、マクロファージが泡状になると、炎症と組織破壊を促進するモードへと切り替わります。研究者たちは、H2-Ab1遺伝子が存在する場合、細胞がこの破壊的なモードを示すマーカーに満ちていることを発見しました。しかし、遺伝子が除去されると、細胞はより穏やかで、組織の修復を助ける治癒モードへと移行しました。この変化により、損傷周囲の環境は攻撃性が低くなり、脊髄が緩やかな修復プロセスを開始できるようになりました。研究者たちは、細胞を培養して同じ遺伝子変化を与え、有害な化学物質と細胞死の減少を確認することで、実験室レベルでもこれらの知見を裏付けました。

この研究は、脊髄損傷を悪化させる特定のメカニズムの明確な全体像を提供しています。それは、体の掃除屋自身が適切に制御されない場合、負債となり得ることを示しており、侵入細胞における単一の遺伝子が、その掃除が助けとなるか害となるかを決定づけることを示しています。H2-Abielをこの有害なプロセスの推進因子として特定したことで、本研究は新たな治療ターゲットを提示しています。もし将来、医師が損傷後に脊髄に進入する免疫細胞において、この遺伝子を特異的にブロックすることができれば、炎症と細胞死のサイクルを止めることができ、患者が運動機能や機能を回復できる可能性を大きく高めることができるかもしれません。この知見は、治癒の鍵は免疫系を完全に止めることではなく、むしろ、免疫系が損傷そのものよりも多くのダメージを与えることがないよう、その挙動を微調整することにあることを示唆しています。