H2-Ab1 deficiency in macrophages ameliorates spinal cord injury by regulating phagocytosis processing

Quando il midollo spinale viene danneggiato, il sistema immunitario del corpo lancia una risposta complessa e spesso caotica. Tra i protagonisti di questa risposta ci sono i macrofagi, un tipo di globuli bianchi che agiscono come una squadra di pulizia cellulare. Il loro compito è quello di eliminare i tessuti morti e i detriti lasciati dal trauma. Tuttavia, nello spazio confinato del midollo spinale, questa pulizia può a volte esagerare. Quando queste cellule consumano troppi detriti, possono sovraccaricarsi e trasformarsi in cellule "schiumose" che rilasciano sostanze chimiche infiammatorie dannose. Questa infiammazione eccessiva danneggia le cellule nervose sane e impedisce la guarigione del midollo spinale. Gli scienziati sanno da tempo che controllare questo processo di pulizia è vitale per il recupero, ma hanno cercato a lungo lo specifico interruttore molecolare che dice a queste cellule quando fermarsi e quando iniziare a causare problemi.

Uno studio recente condotto da ricercatori del Terzo Ospedale Affiliato dell'Università Sun Yat-sen ha identificato proprio uno di questi interruttori. Il team si è concentrato su un gene specifico chiamato H2-Ab1, che fa parte di un sistema più ampio noto come Complesso Maggiore di Istocompatibilità di Classe II. In termini semplici, questo sistema aiuta le cellule a riconoscere ciò che appartiene al corpo e ciò che non lo è. I ricercatori volevano capire esattamente dove questo gene fosse attivo dopo una lesione al midollo spinale e cosa succedesse se venisse spento. Utilizzando una combinazione di ingegneria genetica e osservazione dettagliata nei topi, hanno scoperto che questo gene è attivo principalmente nei macrofagi che viaggiano verso il sito della lesione dal sangue, piuttosto che nelle cellule immunitarie residenti che vivono permanentemente nel cervello e nel midollo spinale. Ancora più importante, hanno scoperto che spegnere questo gene in quei macrofagi in transito impedisce alle cellule di sovraccaricarsi, riduce l'infiammazione dannosa e permette al midollo spinale di guarire molto meglio.

Per trovare la posizione dell'attività di questo gene, i ricercatori hanno prima esaminato l'attività genetica nei midolle spinali ferite in diversi momenti dopo la lesione. Hanno scoperto che il gene H2-Ab1 diventava molto attivo, raggiungendo il picco circa sette giorni dopo la lesione. Questa tempistica coincideva con l'arrivo di un gran numero di cellule immunitarie. Tuttavia, rimaneva una sfida: il midollo spinale contiene due tipi di cellule immunitarie che appaiono molto simili. Un tipo, chiamato microglia, vive all'interno del midollo spinale fin dalla nascita. L'altro tipo, i macrofagi, entra nell'area dal flusso sanguigno dopo una lesione. Entrambi possono esprimere il gene H2-Ab1, rendendo difficile distinguere quale di essi stesse guidando il danno. Per risolvere il problema, gli scienziati hanno creato speciali topi in cui potevano far illuminare un tipo di cellula con un bagliore rosso lasciando l'altro al buio. Quando hanno esaminato i midolli spinali feriti, hanno visto che il bagliore rosso del gene H2-Ab1 era prepotentemente presente nelle cellule che erano migrate dal sangue, non in quelle che vivevano lì originariamente. Ciò ha confermato che il problema riguardava specificamente i macrofagi in arrivo.

Il team ha poi testato cosa sarebbe successo se avessero potuto spegnere questo gene solo in quelle cellule in arrivo. Hanno creato due gruppi di topi: un gruppo in cui il gene era disabilitato nei macrofagi in arrivo e un altro in cui era disabilitato nella microglia residente. Quando questi topi hanno subito una lesione al midollo spinale, i risultati sono stati sorprendenti. I topi con il gene spento nei macrofagi in arrivo mostravano un recupero significativamente migliore. Potevano muovere le zampe posteriori in modo più efficace, camminavano con un'andatura più stabile e avevano segnali elettrici più forti che viaggiavano dal cervello alle gambe rispetto ai topi di controllo. Al contrario, spegnere il gene nella microglia residente non faceva alcuna differenza all'esito. Ciò ha dimostrato che i macrofagi in arrivo erano il fattore critico e che il loro comportamento era guidato dal gene H2-Ab1.

Scavando più a fondo a livello cellulare, i ricercatori hanno scoperto perché questo gene causasse tali problemi. Nei topi in cui il gene era attivo, i macrofagi in arrivo venivano osservati mentre inghiottivano enormi quantità di detriti, inclusi frammenti del rivestimento protettivo attorno ai nervi e goccioline di grasso. Questo eccesso di cibo li trasformava in cellule "schiumose" che rilasciano sostanze chimiche tossiche. Queste sostanze creavano una tempesta di specie reattive dell'ossigeno, ovvero molecole instabili che danneggiano e uccidono le cellule nervose vicine. Tuttavia, nei topi in cui il gene era spento, i macrofagi non diventavano schiumosi. Mangiavano meno detriti, rilasciavano molte meno sostanze chimiche tossiche e non producevano lo stesso livello di specie reattive dell'ossigeno. Di conseguenza, le cellule nervose nell'area lesionata sopravvivevano in numeri molto maggiori e il tessuto cicatriziale che solitamente blocca la guarigione era più piccolo e meno denso.

Lo studio ha anche esaminato come queste cellule cambiassero il loro comportamento. Normalmente, quando i macrofagi diventano schiumosi, passano a una modalità che promuove l'infiammazione e la distruzione dei tessuti. I ricercatori hanno scoperto che quando il gene H2-Ab1 era presente, le cellule erano piene di marcatori di questa modalità distruttiva. Ma quando il gene veniva rimosso, le cellule passavano a una modalità più calma e riparatrice che aiuta a guarire i tessuti. Questo cambiamento significava che l'ambiente intorno alla lesione diventava meno ostile, permettendo al midollo spinale di iniziare il lento processo di riparazione. I ricercatori hanno confermato questi risultati in laboratorio facendo crescere le cellule in piastre e trattandole con le stesse modifiche genetiche, osservando la stessa riduzione di sostanze chimiche dannose e morte cellulare.

Questo lavoro fornisce un quadro chiaro di un meccanismo specifico che aggrava le lesioni del midollo spinale. Dimostra che la squadra di pulizia del corpo può diventare un peso se non è adeguatamente regolata, e che un singolo gene nelle cellule in arrivo può decidere se la pulizia aiuterà o danneggerà. Identificando H2-Ab1 come il motore di questo processo dannoso, lo studio indica un potenziale nuovo bersaglio per il trattamento. Se un giorno i medici potessero bloccare questo gene specificamente nelle cellule immunitarie che entrano nel midollo spinale dopo una lesione, potrebbero essere in grado di interrompere il ciclo di infiammazione e morte cellulare, dando ai pazienti una possibilità molto migliore di recuperare il movimento e la funzione. Le scoperte suggeriscono che la chiave per la guarigione non sia fermare interamente il sistema immunitario, ma piuttosto regolarne il comportamento per evitare che causi più danni di quelli provocati dalla lesione stessa.