H2-Ab1 deficiency in macrophages ameliorates spinal cord injury by regulating phagocytosis processing

Quando a medula espinhal é lesionada, o sistema imunológico do corpo lança uma resposta complexa e, muitas vezes, caótica. Entre os principais protagonistas dessa resposta estão os macrófagos, um tipo de glóbulo branco que atua como uma equipe de limpeza celular. O trabalho deles é remover o tecido morto e os detritos deixados pelo trauma. No entanto, no espaço confinado da medula espinhal, essa limpeza às vezes pode ir longe demais. Quando essas células consomem detritos em excesso, elas podem ficar sobrecarregadas e se transformar em células "espumosas" que liberam substâncias químicas inflamatórias prejudiciais. Essa inflamação excessiva danifica células nervosas saudáveis e impede que a medula espinhal se recupere. Os cientistas sabem há muito tempo que controlar esse processo de limpeza é vital para a recuperação, mas eles estavam procurando pelo interruptor molecular específico que diz a essas células quando parar e quando começar a causar problemas.

Um estudo recente de pesquisadores do Terceiro Hospital Afiliado da Universidade de Sun Yat-sen identificou um desses interruptores. A equipe focou em um gene específico chamado H2-Ab1, que faz parte de um sistema maior conhecido como Complexo de Histocompatibilidade Principal Classe II. Em termos simples, esse sistema ajuda as células a reconhecer o que pertence ao corpo e o que não pertence. Os pesquisadores queriam entender exatamente onde esse gene está ativo após uma lesão na medula espinhal e o que acontece se ele for desligado. Ao usar uma combinação de engenharia genética e observação detalhada em camundongos, eles descobriram que esse gene é predominantemente ativo nos macrófagos que viajam para o local da lesão a partir do sangue, e não nas células imunes residentes que vivem permanentemente no céreência e na medula espinhal. Mais importante ainda, eles descobriram que desligar esse gene nesses macrófagos viajantes impede que as células fiquem sobrecarregadas, reduz a inflamação prejudicial e permite que a medula espinhal se recupere muito melhor.

Para encontrar a localização da atividade desse gene, os pesquisadores primeiro observaram a atividade genética em medulas espinhais lesionadas em diferentes momentos após a lesão. Eles descobriram que o gene H2-Ab1 tornou-se muito ativo, atingindo o pico cerca de sete dias após a lesão. Esse tempo coincidiu com a chegada de um grande número de células imunes. No entanto, um desafio permanecia: a medula espinhal contém dois tipos de células imunes que se parecem muito. Um tipo, chamado microglia, vive dentro da medula espinhal desde o nascimento. O outro tipo, os macrófagos, entra na área a partir da corrente sanguínea após uma lesão. Ambos podem expressar o gene H2-Ab1, tornando difícil distinguir qual deles estava impulsionando o dano. Para resolver isso, os cientistas criaram camundongos especiais onde podiam iluminar um tipo de célula com um brilho vermelho enquanto deixavam o outro escuro. Quando examinaram as medulas espinhais lesionadas, viram que o brilho vermelho do gene H2-Ab1 estava predominantemente presente nas células que haviam viajado do sangue, e não nas que viviam lá originalmente. Isso confirmou que o problema era especificamente com os macrófagos invasores.

A equipe testou então o que aconteceria se pudessem desligar esse gene apenas nessas células invasoras. Eles criaram dois grupos de camundongos: um grupo onde o gene foi desativado nos macrófagos invasores e outro onde o gene foi desativado na microglia residente. Quando esses camundongos sofreram uma lesão na medula espinhal, os resultados foram impressionantes. Os camundongos com o gene desligado em seus macrófagos invasores mostraram uma recuperação significativamente melhor. Eles conseguiam mover as patas traseiras de forma mais eficaz, caminhavam com um passo mais firme e tinham sinais elétricos mais fortes viajando do cérebro para as pernas em comparação com os camundongos do grupo de controle. Em contraste, desligar o gene na microglia residente não fez diferença no resultado. Isso provou que os macrófagos invasores eram o fator crítico e que seu comportamento estava sendo impulsionado pelo gene H2-Ab1.

Aprofundando-se no nível celular, os pesquisadores descobriram por que esse gene causava tantos problemas. Nos camundongos onde o gene estava ativo, os macrófagos invasores foram vistos engolindo quantidades massivas de detritos, incluindo fragmentos do revestimento protetor ao redor dos nervos e gotículas de gordura. Essa "superalimentação" os transformou nas células "espumosas" que liberam substâncias químicas tóxicas. Essas substâncias criavam uma tempestade de espécies reativas de oxigênio, que são moléculas instáveis que danificam e matam as células nervosas próximas. No entanto, nos camundongos onde o gene foi desligado, os macrófagos não se tornaram espumosos. Eles comeram menos detritos, liberaram muito menos substâncias químicas tóxicas e não produziram o mesmo nível de espécies reativas de oxigênio. Como resultado, as células nervosas na área lesionada sobreviveram em números muito maiores, e o tecido cicatricial que geralmente bloqueia a cura era menor e menos denso.

O estudo também observou como essas células mudaram seu comportamento. Normalmente, quando os macrófagos se tornam espumosos, eles mudam para um modo que promove a inflamação e a destruição de tecidos. Os pesquisadores descobriram que, quando o gene H2-Ab1 estava presente, as células estavam cheias de marcadores para esse modo destrutivo. Mas quando o gene era removido, as células mudavam para um modo de cura mais calmo que ajuda a reparar o tecido. Essa mudança significava que o ambiente ao redor da lesão tornou-se menos hostil, permitindo que a medula espinhal iniciasse o lento processo de reparação. Os pesquisadores confirmaram essas descobertas em laboratório, cultivando células em placas e tratando-as com as mesmas alterações genéticas, observando a mesma redução de substâncias químicas prejudiciais e morte celular.

Este trabalho fornece um quadro claro de um mecanismo específico que agrava as lesões na medula espinhal. Mostra que a própria equipe de limpeza do corpo pode se tornar um problema se não for devidamente regulada, e que um único gene nas células invasoras pode ditar se essa limpeza ajuda ou prejudica. Ao identificar o H2-Ab1 como o motor desse processo prejudicial, o estudo aponta para um potencial novo alvo para tratamento. Se os médicos pudessem, um dia, bloquear esse gene especificamente nas células imunes que entram na medula espinhal após uma lesão, eles poderiam interromper o ciclo de inflamação e morte celular, dando aos pacientes uma chance muito melhor de recuperar o movimento e a função. As descobertas sugerem que a chave para a cura pode não ser interromper o sistema imunológico inteiramente, mas sim ajustar finamente seu comportamento para evitar que ele cause mais danos do que a própria lesão.