H2-Ab1 deficiency in macrophages ameliorates spinal cord injury by regulating phagocytosis processing

Wenn das Rückenmark verletzt wird, startet das Immunsystem des Körpers eine komplexe und oft chaotische Reaktion. Zu den Schlüsselfiguren dieser Reaktion gehören Makrophagen, eine Art von weißen Blutkörperchen, die als zelluläre Aufräumtrupps fungieren. Ihre Aufgabe ist es, abgestorbenes Gewebe und Trümmer zu beseitigen, die nach dem Trauma zurückbleiben. In dem begrenzten Raum des Rückenmarks kann dieses Aufräumen jedoch manchmal zu weit gehen. Wenn diese Zellen zu viel Trümmer konsumieren, können sie überlastet werden und sich in „schaumige“ Zellen verwandeln, die schädliche entzündliche Chemikalien freisetzen. Diese übermäßige Entzündung schädigt gesunde Nervenzellen und verhindert, dass das Rückenmark heilt. Wissenschaftler wissen seit langem, dass die Kontrolle dieses Aufräumprozesses für die Genesung entscheidend ist, aber sie haben nach dem spezifischen molekularen Schalter gesucht, der diesen Zellen sagt, wann sie aufhören und wann sie anfangen sollen, Probleme zu verursachen.

Eine aktuelle Studie von Forschern des Dritten Affiliierten Krankenhauses der Sun Yat-sen Universität hat einen solchen Schalter identifiziert. Das Team konzentrierte sich auf ein spezifisches Gen namens H2-Ab1, das Teil eines größeren Systems ist, das als MHC-Klasse-II (Major Histocompatibility Complex Class II) bekannt ist. Vereinfacht ausgedrückt hilft dieses System den Zellen zu erkennen, was zum Körper gehört und was nicht. Die Forscher wollten genau verstehen, wo dieses Gen nach einer Rückenmarksverletzung aktiv ist und was passiert, wenn es ausgeschaltet wird. Durch eine Kombination aus genetischer Manipulation und detaillierter Beobachtung bei Mäusen entdeckten sie, dass dieses Gen primlich in den Makrophagen aktiv ist, die aus dem Blut in die Verletzungsstelle wandern, und nicht in den residenten Immunzellen, die dauerhaft im Gehirn und Rückenmark leben.ت Wichtiger noch: Sie fanden heraus, dass das Ausschalten dieses Gens in jenen wandernden Makrophagen verhindert, dass die Zellen überlastet werden, die schädliche Entzündung reduziert und es dem Rückenmark ermöglicht, viel besser zu heilen.

Um den Ort der Aktivität dieses Gens zu finden, untersuchten die Forscher zuerst die genetische Aktivität in verletzten Rückenmarken zu verschiedenen Zeiten nach der Verletzung. Sie fanden heraus, dass das H2-Ab1-Gen sehr aktiv wurde und etwa sieben Tage nach der Verletzung seinen Höhepunkt erreichte. Dieser Zeitpunkt fiel mit der Ankunft einer großen Anzahl von Immunzellen zusammen. Eine Herausforderung blieb jedoch: Das Rückenmark enthält zwei Arten von Immunzellen, die sich sehr ähnlich sehen. Ein Typ, genannt Mikroglia, lebt von Geburt an im Rückenmark. Der andere Typ, Makrophagen, tritt nach einer Verletzung aus dem Blutkreislauf in das Gebiet ein. Beide können das H2-Ab1-Gen exprimieren, was es schwierig macht, zu unterscheiden, welche davon den Schaden verursacht. Um dies zu lösen, züchteten die Wissenschaftler spezielle Mäuse, bei denen sie einen Zelltyp mit einem roten Leuchten markieren konnten, während der andere dunkel blieb. Als sie die verletzten Rückenmarke untersuchten, sahen sie, dass das rote Leuchten des H2-Ab1-Gens überwiegend in den Zellen vorhanden war, die aus dem Blut eingewandert waren, und nicht in denen, die ursprünglich dort lebten. Dies bestätigte, dass das Problem spezifisch bei den einwandernden Makrophagen lag.

Das Team testete dann, was passieren würde, wenn sie dieses Gen nur in genau diesen einwandernden Zellen ausschalten könnten. Sie erstellten zwei Gruppen von Mäusen: eine Gruppe, in der das Gen in den einwandernden Makrophagen deaktiviert wurde, und eine andere, in der es in den residenten Mikroglia deaktiviert wurde. Als diese Mäuse eine Rückenmarksverletzung erlitten, waren die Ergebnisse beeindruckend. Die Mäuse, bei denen das Gen in ihren einwandernden Makrophagen ausgeschaltet war, zeigten eine signifikant bessere Erholung. Sie konnten ihre Hinterbeine effektiver bewegen, gingen mit einem stabileren Gang und hatten stärkere elektrische Signale, die von ihrem Gehirn zu ihren Beinen verliefen, im Vergleich zu den Kontrollmäusen. Im Gegensatz dazu machte das Ausschalten des Gens in den residenten Mikroglia keinen Unterschied für das Ergebnis. Dies bewies, dass die einwandernden Makrophagen der entscheidende Faktor waren und dass ihr Verhalten durch das H2-Ab1-Gen gesteuert wurde.

Bei tieferer Untersuchung auf zellulärer Ebene entdeckten die Forscher, warum dieses Gen solche Probleme verursachte. In den Mäusen, in denen das Gen aktiv war, wurden die einwandernden Makrophagen dabei beobachtet, wie sie massive Mengen an Trümmern verschluckten, einschließlich Fragmente der Schutzschicht um die Nerven und Fetttropfen. Dieses Überessen verwandelte sie in die „schaumigen“ Zellen, die toxische Chemikalien freisetzen. Diese Chemikalien erzeugten einen Sturm reaktiver Sauerstoffspezies, das sind instabile Moleküle, die benachbarte Nervenzellen schädigen und abtöten. In den Mäusen, in denen das Gen jedoch ausgeschaltet war, wurden die Makrophagen nicht schaumig. Sie aßen weniger Trümmer, setzten weitaus weniger toxische Chemikalien frei und produzierten nicht das gleiche Niveau an reaktiven Sauerstoffspezies. Infolgedessen überlebten die Nervenzellen im verletzten Bereich in viel größerer Zahl, und das Narbengewebe, das normalerweise die Heilung blockiert, war kleiner und weniger dicht.

Die Studie untersuchte auch, wie sich das Verhalten dieser Zellen veränderte. Normalerweise, wenn Makrophagen schaumig werden, wechseln sie in einen Modus, der Entzündungen und Gewebszerstörung fördert. Die Forscher fanden heraus, dass die Zellen, wenn das H2-Ab1-Gen vorhanden war, voll von Markern für diesen destruktiven Modus waren. Aber wenn das Gen entfernt wurde, wechselten die Zellen zu einem ruhigeren, heilenden Modus, der die Gewebereparatur unterstützt. Dieser Wechsel bedeutete, dass die Umgebung um die Verletzung weniger feindselig wurde, was es dem Rückenmark ermöglichte, mit dem langsamen Prozess der Reparatur zu beginnen. Die Forscher bestätigten diese Ergebnisse im Labor, indem sie Zellen in Kulturschalen züchteten und mit denselben genetischen Veränderungen behandelten, wobei sie dieselbe Reduktion an schädlichen Chemikalien und Zelltod beobachteten.

Diese Arbeit liefert ein klares Bild eines spezifischen Mechanismus, der Rückenmarksverletzungen verschlimmert. Sie zeigt, dass die körpereigene Aufräumcrew zu einer Belastung werden kann, wenn sie nicht richtig reguliert wird, und dass ein einzelnes Gen in den einwandernden Zellen darüber entscheidet, ob diese Reinigung hilft oder schadet. Durch die Identifizierung von H2-Ab1 als Treiber dieses schädlichen Prozesses weist die Studie auf ein potenzielles neues Ziel für die Behandlung hin. Wenn Ärzte eines Tages in der Lage wären, dieses Gen spezifisch in den Immunzellen zu blockieren, die nach einer Verletzung in das Rückenmark eintreten, könnten sie den Kreislauf von Entzündung und Zelltod stoppen und Patienten eine viel bessere Chance geben, Beweglichkeit und Funktion zurückzugewinnen. Die Ergebnisse legen nahe, dass der Schlüssel zur Heilung nicht darin liegt, das Immunsystem vollständig zu stoppen, sondern vielmehr sein Verhalten fein abzustimmen, um zu verhindern, dass es mehr Schaden anrichtet als die Verletzung selbst.