Atherosclerosis and Diabetic Foot Share a Common Molecular Signature of Cellular Senescence: A Multi-Omics and Machine Learning Study

تعد السكري حالة تؤثر على قدرة الجسم على إدارة السكر، لكن عواقبها الأكثر خطورة غالبًا ما تظهر بعيدًا عن مجرى الدم. ومن بين أخطر المضاعفات: تصلب الشرايين، وهو تصلب وتضيق في الشرايين يمكن أن يؤدي إلى نوبات قلبية وسكتات دماغية، وقرح القدم السكري، وهي قروح مفتوحة في القدمين تجد صعوبة في الالتئام. لعقود من الزمن، عالج الأطباء هاتين الحالتين كمسألتين منفصلتين: إحداهما مرض في الأوعية الدموية في عمق الجسم، والأخرى جرح في الجلد. ومع ذلك، فإنهما تتكرران كثيرًا لدى نفس المرضى، مما يشير إلى وجود رابط خفي. وفي قلب هذا الغموض تكمن عملية بيولوجية تسمى "الشيخوخة الخلوية". فعندما تشيخ الخلايا، فإنها أحيانًا تتوقف عن الانقسام لكنها لا تموت؛ بل تصبح مثل بالوعات مسدودة وعنيدة في منزل ما؛ حيث تبقى عالقة في الأنسجة وتطلق مزيجًا سامًا من المواد الكيميائية الالتهابية التي تضر بجيرانها وتمنع الالتئام. والسؤال الذي طالما طرحه الباحثون هو ما إذا كانت عملية الشيخوخة هذه هي الخيط المشترك الذي يربط بين انسداد الشرايين في تصلب الشرايين والجروح غير الملتئمة في قدم السكري.

لقد شرع فريق من الباحثين من مستشفيات وجامعات في الصين في إيجاد الإجابة من خلال التعامل مع هاتين الحالتين كأجزاء من لغز واحد. بدأوا بجمع كميات هائلة من البيانات الجينية من دراسات سابقة، بحثًا عن المخططات الجزيئية للأنسجة لدى المرضى المصابين بقرح القدم السكري والمرضى المصابين بتصلب الشرايين. وباستخدام خوارزميات حاسوبية قوية، قاموا بغربلة آلاف الجينات للعثور على الجينات المحددة التي كانت تتصرف بشكل غريب في كلا المرضين. ثم قاموا بمطابقة هذه النتائج مع قائمة معروفة من الجينات المرتبطة بشيخوخة الخلايا. وقد قللت هذه العملية من المجال إلى مجموعة مشتركة مكونة من اثنتين وسبعين جينًا بدت وكأنها تقود عملية الشيخوخة في كل من الأوعية الدموية والجلد. ومن هذه المجموعة، استخدم الباحثون ثلاث طرق مختلفة لتعلم الآلة لتحديد الجينات الثلاثة الأكثر أهمية التي عملت كجوهر لهذه المشكلة المشتركة. وقد أُطلق على هذه الجينات الثلاثة الأسماء: CALCOCO1 وCCND2 وFUCA1.

ولرؤية ما إذا كانت هذه النتائج ستصمد في العالم الحقيقي، فحص الفريق عينات من الأنسجة من اثنين وعشرين مريضًا، نصفهم يعانون من قرح القدم السكري والنصف الآخر من جروح القدم غير السكرية. نظروا مباشرة إلى الخلايا تحت المجاهر وقاسوا مستويات بروتينات محددة. كانت النتائج واضحة: كانت الأنسجة من مرضى القدم السكرية مليئة بعدد أكبر بكثير من هذه الخلايا الهرمة وغير المنقسمة. وأظهرت هذه الخلايا مستويات عالية من علامات التلف وكانت تطلق المواد الكيميائية الالتهابية التي تعيق الالتئام. والأهم من ذلك، أن الجينات الثلاثة الرئيسية التي حددها الحاسوب تصرفت تمامًا كما كان متوقعًا في هذه العينات البشرية. ففي الجروح السكرية، كانت مستويات أحد الجينات، وهو CCND2، مرتفعة بشكل غير عادي، بينما كان الجينان الآخران CALCOCO1 وFUCA1 أقل بكثير من المستويات الموجودة في الأنسجة السليمة. وقد أكد هذا أن البصمة الجزيئية التي وجدها الحاسوب كانت موجودة فعليًا في عينات المرضى.

ثم التفت الباحثون إلى فهم كيفية عمل هذه الجينات داخل البيئة المعقدة للجرح. ومن خلال تحليل الخلايا الفردية، اكتشفوا أن عملية الشيخوخة لم تكن موحدة؛ إذ تأثرت أنواع مختلفة من الخلايا بطرق مختلفة. فقد كان جين CALCOCO1 نشطًا بشكل أساسي في الخلايا الليفية (fibroblasts)، وهي الخلايا المسؤولة عن بناء هيكل الجلد والتئام الجروح. وكان جين FUCA1 بارزًا في الخلايا المناعية المسماة البلاعم (macrophages)، والتي تقوم بتنظيف الحطام. أما جين CCND2 فقد وُجد في خلايا الجلد والخلايا الليفية. وهذا يشير إلى أن الفشل في الالتئام لم يكن مجرد جزء واحد مكسور، بل كان انهيارًا منسقًا عبر أنواع متعددة من الخلايا. فالخلايا الليفية الهرمة كانت تفشل في بناء أنسجة جديدة، بينما كانت الخلايا المناعية الهرمة عالقة في حالة من الالتهاب، مما يخلق بيئة معادية تمنع الجرح من الانغلاق.

أخيرًا، اختبر الفريق ما إذا كان بإمكان دواء شائع عكس هذه العملية. فقد أخذوا خلايا جلد بشرية من متبرع وعرضوها لمستويات عالية من السكر والدهون، لمحاكاة الظروف القاسية في جسم مصاب بالسكري. تسبب هذا العلاج في شيخوخة الخلايا بسرعة، مما أظهر نفس التغيرات الجينية المشاهدة لدى المرضى. ومع ذلك، عندما أضاف الباحثون عقار الميتفورمين (metformin)، وهو دواء واسع الاستخدام لعلاج السكري، استجابت الخلايا. فقد قلل الدواء من عدد الخلايا الهرمة وأعاد مستويات الجينات الثلاثة الرئيسية نحو المستوى الطبيعي. وتحديدًا، ساعد في استعادة وظيفة الجينات التي تم تثبيطها بفعل البيئة السكرية. وهذا يشير إلى أن الميتفورمين قد يعمل ليس فقط عن طريق خفض نسبة السكر في الدم، ولكن عن طريق إصلاح الآلية الخلوية التي تفشل في جروح السكري بشكل مباشر.

تخلص الدراسة إلى أن تصلب الشرايين وقرح القدم السكري ليسا مجرد رفيقين متزامنين بالصدفة، بل يتم توجيههما بواسطة نفس الآلية الأساسية للشيخوخة الخلوية. ومن خلال تحديد الجينات الثلاثة المحددة التي تعمل كبصمة لهذه المشكلة المشتركة، قدم الباحثون طريقة جديدة للنظر إلى هذه الأمراض. وهم يقترحون أن شبكة جزيئية واحدة تتضمن "البلعمة الذاتية" (autophagy) -وهي طريقة الخلية في تنظيف نفاياتها الخاصة- وتنظيم دورة الخلية، هي التي تنهار في كلتا الحالتين. وبينما يشير الفريق إلى أن هناك حاجة لمزيد من الدراسات لتأكيد هذه النتائج في مجموعات أكبر واختبار الدواء مباشرة على المرضى، إلا أن عملهم يوفر مسارًا واضحًا للمضي قدمًا. فهو يشير إلى أن علاج الشيخوخة الكامنة في الخلايا، بدلاً من مجرد علاج الأعراض، قد يكون المفتاح للوقاية من كل من انسداد الشرايين وفشل التئام الجروح لدى المصابين بالسكري.