Atherosclerosis and Diabetic Foot Share a Common Molecular Signature of Cellular Senescence: A Multi-Omics and Machine Learning Study

Diabetes is een aandoening die het vermogen van het lichaam om suiker te reguleren beïnvloedt, maar de meest gevaarlijke gevolgen ervan manifesteren zich vaak ver van de bloedbaan. Twee van de meest ernstige complicaties zijn atherosclerose, een verharding en vernauwing van de slagaders die kan leiden tot hartaanvallen en beroertes, en diabetische voetulcera, open wonden op de voeten die moeite hebben met genezen. Decennialang hebben artsen deze als afzonderlijke problemen behandeld: de één als een ziekte van de bloedvaten diep in het lichaam, de ander als een wond op de huid. Toch komen ze regelmatig bij dezelfde patiënten voor, wat wijst op een verborgen link. In het hart van dit mysterie ligt een biologisch proces dat cellulaire senescentie wordt genoemd. Naarmate cellen verouderen, stoppen ze soms met delen, maar gaan ze niet dood. In plaats daarvan worden ze als hardnekkige, verstopte afvoeren in een huis; ze blijven in het weefsel aanwezig en laten een giftige mix van ontstekingschemicaliën vrij die hun buren beschadigen en genezing verhinderen. De vraag die onderzoekers zich al lang afvragen, is of ditzelfde verouderingsproces de gemeenschappelijke draad is die de verstopte slagaders van atherosclerose en de niet-genezende wonden van de diabetische voet met elkaar verbindt.

Een team van onderzoekers van ziekenhuizen en universiteiten in China begon op zoek naar het antwoord door deze twee aandoeningen te behandelen als onderdelen van hetzelfde puzzelstuk. Ze begonnen met het verzamelen van enorme hoeveelheden genetische gegevens uit eerdere studies, waarbij ze keken naar de moleculaire blauwdrukken van weefsel van patiënten met diabetische voetulcera en patiënten met atherosclerose. Met behulp van krachtige computeralgoritmen zochten ze door duizenden genen om de specifieke genen te vinden die in beide ziekten vreemd gedrag vertoonden. Ze kruisverwezen deze bevindingen vervolgens met een bekende lijst van genen die geassocieerd zijn met cellulaire veroudering. Dit proces bracht het veld terug tot een gedeelde set van tweeënzeventig genen die de verouderingsprocessen in zowel de bloedvaten als de huid leken aan te drijven. Vanuit deze groep gebruikten de onderzoekers drie verschillende machine learning-methoden om de drie meest cruciale genen te identificeren die de kern vormden van dit gedeelde probleem. Deze drie genen werden CALCOCO1, CCND2 en FUCA1 genoemd.

Om te zien of deze bevindingen standhielden in de echte wereld, onderzocht het team weefselmonsters van tweeëntwintig patiënten, waarvan de helft diabetische voetulcera had en de andere helft niet-diabetische voetwonden. Ze bekeken de cellen direct onder microscopen en maten de niveaus van specifiekiem specifieke eiwitten. De resultaten waren duidelijk: de weefsels van de patiënten met diabetische voeten waren gevuld met een veel groter aantal van deze verouderende, niet-delende cellen. Deze cellen vertoonden hoge niveaus van schade-markers en gaven de ontstekingschemicaliën af die genezing blokkeren. Cruciaal was dat de drie sleutelgenen die de computer had geïdentificeerd, zich exact zoals voorspeld gedroegen in deze menselijke monsters. In de diabetische wonden waren de niveaus van één gen, CCND2, ongewoon hoog, terwijl de andere twee, CALCOCO1 en FUCA1, aanzienlijk lager waren dan in gezond weefsel. Dit bevestigde dat de moleculaire signatuur gevonden in de computergegevens fysiek aanwezig was in de patiënten.

De onderzoekers richtten hun aandacht vervolgens op het begrijpen van hoe deze genen functioneren binnen de complexe omgeving van een wond. Door enkelvoudige cellen te analyseren, ontdekten ze dat het verouderingsproces niet uniform was; verschillende soorten cellen werden op verschillende manieren aangetast. Het gen CALCOCO1 was voornamelijk actief in fibroblasten, de cellen die verantwoordelijk zijn voor het opbouwen van het raamwerk van de huid en het genezen van wonden. Het gen FUCA1 was prominent aanwezig in immuuncellen genaamd macrofagen, die puin opruimen. Het gen CCND2 werd gevonden in huidcellen en fibroblasten. Dit suggereerde dat het falen van de genezing niet slechts één defect onderdeel was, maar een gecoördineerde instorting over meerdere celtypen heen. De verouderde fibroblasten slaagden er niet in nieuw weefsel op te bouwen, terwijl de verouderde immuuncellen vastzaten in een staat van ontsteking, wat een vijandige omgeving creëerde die verhinderde dat de wond sloot.

Ten slotte testte het team of een algemeen medicijn dit proces kon omkeren. Ze namen menselijke huidcellen van een donor en stelden deze bloot aan hoge concentraties suiker en vet, om de barre omstandigheden van een diabetisch lichaam na te bootsen. Deze behandeling zorgde ervoor dat de cellen snel verouderden, waarbij ze dezelfde genetische veranderingen vertoonden als bij de patiënten. Echter, toen de onderzoekers metformin toevoegden, een veelgebruikt medicijn voor diabetes, reageerden de cellen. Het medicijn verminderde het aantal verouderende cellen en bracht de niveaus van de drie sleutelgenen terug naar normale waarden. Specifiek hielp het de functie van de genen te herstellen die door de diabetische omgeving waren onderdrukt. Dit suggereert dat metformin mogelijk niet alleen werkt door het bloedsuikergehalte te verlagen, maar door direct de cellulaire machinerie te repareren die faalt in diabetische wonden.

De studie concludeert dat atherosclerose en diabetische voetulcera niet slechts toevallige metgezellen zijn, maar worden gedreven door hetzelfde fundamentele mechanisme van cellulaire veroudering. Door de drie specifieke genen te identificeren die optreden als de signatuur van dit gedeelde probleem, hebben de onderzoekers een nieuwe manier geboden om naar deze ziekten te kijken. Ze stellen voor dat een enkel moleculair netwerk waarbij autofagie, de manier waarop een cel zijn eigen afval opruimt, en de regulatie van de celcyclus betrokken is, in beide condities uiteenvalt. Hoewel het team opmerkt dat verdere studies nodig zijn om deze bevindingen in grotere groepen te bevestigen en om het medicijn direct bij patiënten te testen, biedt hun werk een duidelijk pad voorwaarts. Het suggereert dat het behandelen van de onderliggende veroudering van de cellen, in plaats van alleen de symptomen, de sleutel kan zijn tot het voorkomen van zowel het verstoppen van de slagaders als het uitblijven van wondgenezing bij mensen met diabetes.