Atherosclerosis and Diabetic Foot Share a Common Molecular Signature of Cellular Senescence: A Multi-Omics and Machine Learning Study

糖尿病是一种影响人体管理糖分能力的疾病，但其最危险的后果往往出现在远离血液循环的地方。其中两种最严重的并发症是动脉粥样硬化（一种导致心脏病和中风的动脉硬化与狭窄）和糖尿病足溃疡（足部难以愈合的开放性伤口）。几十年来，医生一直将它们视为两个独立的问题：一个是深层血管内的疾病，另一个是皮肤上的伤口。然而，它们经常出现在同一批患者身上，这暗示着某种隐藏的联系。这一谜团的核心是一个被称为“细胞衰老”的生物学过程。随着细胞老化，它们有时会停止分裂但并不死亡。相反，它们就像房子里顽固且堵塞的排水管；它们滞留在组织中，并释放出一种由炎症化学物质组成的毒性混合物，从而破坏邻近的细胞并阻碍愈合。研究人员长期以来的疑问是，这种相同的衰老过程是否正是将动脉粥样硬化的血管阻塞与糖尿病足不愈合伤口联系在一起的共同线索。

来自中国医院和大学的一个研究小组致力于通过将这两个病症视为同一个拼图的一部分来寻找答案。他们首先从以往的研究中收集了大量的遗传数据，研究了糖尿病足溃疡患者和动脉粥样硬化患者组织的分子蓝图。利用强大的计算机算法，他们在数千个基因中进行筛选，寻找在两种疾病中表现异常的特定基因。随后，他们将这些发现与已知的与细胞衰老相关的基因列表进行交叉比对。这一过程将范围缩小到了七十二个似乎驱动了血管和皮肤中共同衰老过程的基因。从这组基因中，研究人员使用了三种不同的机器学习方法，识别出了作为这一共同问题核心的最关键的三个基因。这三个基因被命名为 CALCOCO1、CCND2 和 FUCA1。

为了验证这些发现是否在现实世界中成立，该团队检查了来自 22 名患者的组织样本，其中一半患有糖尿病足溃疡，另一半则是无糖尿病的足部伤口。他们在显微镜下直接观察细胞并测量特定蛋白质的水平。结果非常明确：糖尿病足患者的组织中充满了更多这类衰老的、不再分裂的细胞。这些细胞显示出高水平的损伤标志物，并正在释放阻碍愈合的炎症化学物质。至关重要的是，计算机识别出的这三个关键基因在这些人类样本中的表现完全符合预测。在糖尿病伤口中，一个基因（CCND2）的水平异常升高，而另外两个基因（CALCOCO1 和 FUCA1）的水平则明显低于健康组织。这证实了在计算机数据中发现的分子特征在患者体内确实存在。

研究人员随后将注意力转向理解这些基因在复杂的伤口环境中是如何发挥作用的。通过分析单细胞，他们发现衰老过程并非均匀分布；不同类型的细胞受到的影响各不相同。CALCOCO1 基因主要在成纤维细胞中活跃，成纤维细胞是构建皮肤框架和愈合伤口的细胞。FUCA1 基因在被称为巨噬细胞的免疫细胞中表现突出，这些细胞负责清理碎片。CCND2 基因则存在于皮肤细胞和成纤维细胞中。这表明，愈合失败不仅仅是一个零件损坏，而是跨多种细胞类型的协同崩溃。衰老的成纤维细胞无法构建新组织，而衰老的免疫细胞则陷入了炎症状态，创造了一个阻止伤口闭合的敌对环境。

最后，该团队测试了一种常用药物是否能逆转这一过程。他们提取了人类供体皮肤细胞，并使其暴露在高水平的糖分和脂肪中，以模拟糖尿病体内严酷的环境。这种处理导致细胞快速老化，呈现出与患者相同的遗传变化。然而，当研究人员加入二甲双胍（一种广泛使用的糖尿病药物）时，细胞产生了反应。该药物减少了衰老细胞的数量，并将这三个关键基因的水平带回了正常水平。具体而言，它有助于恢复那些被糖尿病环境所抑制的基因的功能。这表明，二甲伯胍的作用可能不仅在于降低血糖，还在于直接修复糖尿病环境下失效的细胞机制。

研究结论指出，动脉粥样硬化和糖尿病足溃疡不仅是巧合的伴随现象，而且是由相同的基本机制——细胞衰老所驱动的。通过识别出作为这一共同问题特征的三个特定基因，研究人员为看待这些疾病提供了一种新方法。他们提出，一个涉及自噬（即细胞清理自身废物的过程）和细胞周期调节的单一分子网络在两种情况下都发生了崩溃。尽管团队指出，仍需进一步的研究来在更大规模的群体中确认这些发现，并直接测试该药物，但他们的工作提供了一条清晰的前进路径。它表明，针对细胞衰老的底层机制进行治疗，而非仅仅针对症状进行治疗，可能是预防糖尿病患者血管阻塞和伤口不愈合的关键。