Atherosclerosis and Diabetic Foot Share a Common Molecular Signature of Cellular Senescence: A Multi-Omics and Machine Learning Study

Diabetes ist eine Erkrankung, die die Fähigkeit des Körpers beeinflusst, Zucker zu regulieren, doch ihre gefährlichsten Folgen zeigen sich oft fernab der Blutbahn. Zwei der schwerwiegendsten Komplikationen sind Atherosklerose, eine Verhärtung und Verengung der Arterien, die zu Herzinfarkten und Schlaganfällen führen kann, und diabetische Fußgeschüre, bei denen es sich um offene Wunden an den Füßen handelt, die nur schwer heilen. Jahrzehntelang haben Ärzte diese als getrennte Probleme behandelt: das eine eine Erkrankung der Blutgefäße tief im Körper, das andere eine Wunde auf der Haut. Doch sie treten häufig bei denselben Patienten auf, was auf eine verborgene Verbindung hindeutet. Im Zentrum dieses Rätsels steht ein biologischer Prozess namens zelluläre Seneszenz. Wenn Zellen altern, hören sie manchmal auf, sich zu teilen, sterben aber nicht ab. Stattdessen werden sie wie hartnäckige, verstopfte Abflüsse in einem Haus; sie verweilen im Gewebe und setzen eine toxische Mischung aus Entzündungsstoffen frei, die ihre Nachbarn schädigen und die Heilung verhindern. Die Frage, die Forscher lange Zeit beschäftigt hat, war, ob derselbe Alterungsprozess der gemeinsame Nenner ist, der die verstopften Arterien der Atherosklerose und die schlecht heilenden Wunden des diabetischen Fußes miteinander verbindet.

Ein Team von Forschern aus Krankenhäusern und Universitäten in China ging die Frage an, indem sie diese beiden Zustände als Teile desselben Puzzles behandelten. Sie begannen damit, riesige Mengen an genetischen Daten aus früheren Studien zu sammeln und die molekularen Baupläne von Gewebe von Patienten mit diabetischen Fußgeschüren sowie von Patienten mit Atherosklerose zu untersuchen. Mithilfe leistungsstarker Computeralgorithmen durchsuchten sie Tausende von Genen nach jenen, die in beiden Krankheiten auf seltsame Weise reagierten. Sie gleichen diese Funde dann mit einer bekannten Liste von Genen ab, die mit der zellulären Alterung in Verbindung gebracht werden. Dieser Prozess grenzte das Feld auf einen gemeinsamen Satz von zweiundsiebzig Genen ein, die den Alterungsprozess sowohl in den Blutgefäßen als auch in der Haut voranzutreiben schienen. Aus dieser Gruppe identifizierten die Forscher mithilfe von drei verschiedenen Methoden des maschinellen Lernens die drei kritischsten Gene, die den Kern dieses gemeinsamen Problems bildeten. Diese drei Gene wurden CALCOCO1, CCND2 und FUCA1 genannt.

Um zu sehen, ob sich diese Ergebnisse in der realen Welt bewähren, untersuchte das Team Gewebeproben von zweiundzwanzig Patienten, von denen die Hälfte diabetische Fußgeschüre und die andere Hälfte nicht-diabetische Fußwunden aufwies. Sie betrachteten die Zellen direkt unter dem Mikroskop und maßen die Konzentration spezifischer Proteine. Die Ergebnisse waren eindeutig: Die Gewebe der Patienten mit diabetischen Fußgeschüren waren von einer viel höheren Anzahl dieser alternden, sich nicht teilenden Zellen erfüllt. Diese Zellen zeigten hohe Mengen an Schadensmarkern und setzten die entzündungshemmenden Chemikalien frei, die die Heilung blockieren. Entscheidend war, dass die drei Schlüsselgene, die der Computer identifiziert hatte, in diesen menschlichen Proben exakt so reagierten, wie vorhergesagt. In den diabetischen Wunden war das Niveau eines Gens, CCND2, ungewöhnlich hoch, während die anderen beiden, CALCOCO1 und FUCA1, signifikant niedriger als in gesundem Gewebe waren. Dies bestätigte, dass die im Computerdatensatz gefundene molekulare Signatur physisch in den Patienten präsent war.

Die Forscher wandten sich dann der Frage zu, wie diese Gene innerhalb der komplexen Umgebung einer Wunde funktionieren. Durch die Analyse einzelner Zellen entdeckten sie, dass der Alterungsprozess nicht einheitlich verläuft; verschiedene Zelltypen sind auf unterschiedliche Weise betroffen. Das Gen CALCOCO1 war hauptsächlich in Fibroblasten aktiv, den Zellen, die für den Aufbau des Hautgerüsts und die Wundheilung verantwortlich sind. Das Gen FUCA1 war prominent in Immunzellen namens Makrophagen, die Trümmer beseitigen. Das Gen CCND2 wurde in Hautzellen und Fibroblasten gefunden. Dies deutete darauf an, dass das Versagen der Heilung nicht nur ein einzelner defekter Teil war, sondern ein koordinierter Zusammenbruch über mehrere Zelltypen hinweg. Die alternden Fibroblasten waren nicht in der Lage, neues Gewebe aufzubauen, während die alternden Immunzellen in einem Zustand der Entzündung feststeckten, was ein lebensfeindliches Umfeld schuf, das das Schließen der Wunde verhinderte.

Schließlich testete das Team, ob eine gängige Medikation diesen Prozess umkehren kann. Sie nahmen menschliche Hautzellen eines Spenders und setzten sie hohen Mengen an Zucker und Fett aus, um die harten Bedingungen eines diabetischen Körpers zu simulieren. Diese Behandlung verursachte, dass die Zellen schnell alterten und dieselben genetischen Veränderungen zeigten, die auch bei den Patienten beobachtet wurden. Als die Forscher jedoch Metformin, ein weit verbreitetes Medikament gegen Diabetes, hinzufügten, reagierten die Zellen darauf. Das Medikament reduzierte die Anzahl der alternden Zellen und brachte die Werte der drei Schlüsselgene wieder in Richtung der Normalwerte zurück. Speziell half es dabei, die Funktion der Gene wiederherzustellen, die durch das diabetische Milieu unterdrückt worden waren. Dies deutet darauf an, dass Metformin möglicherweise nicht nur durch die Senkung des Blutzuckerspiegels wirkt, sondern indem es direkt die zelluläre Maschinerie repariert, die bei diabetischen Wunden versagt.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Atherosklerose und diabetische Fußgeschüre nicht nur zufällige Begleiter sind, sondern durch denselben grundlegenden Mechanismus der zellulären Alterung angetrieben werden. Indem sie die drei spezifischen Gene identifizierten, die die Signatur dieses gemeinsamen Problems bilden, haben die Forscher einen neuen Weg aufgezeigt, diese Krankheiten zu betrachten. Sie schlagen vor, dass ein einziges molekulares Netzwerk, das die Autophagie – also die Art und Weise, wie die Zelle ihren eigenen Abfall entsorgt – und die Regulierung des Zellzyklus umfasst, in beiden Zuständen zusammenbricht. Während das Team anmerkt, dass weitere Studien erforderlich sind, um diese Ergebnisse in größeren Gruppen zu bestätigen und das Medikament direkt am Patienten zu testen, bietet ihre Arbeit einen klaren Weg nach vorn. Sie legt nahe, dass die Behandlung der zugrunde liegenden zellulären Alterung anstatt nur der Symptome der Schlüssel sein könnte, um sowohl die Verstopfung der Arterien als auch das Ausbleiben der Wundheilung bei Menschen mit Diabetes zu verhindern.